2011～2014年天津地區三級醫院氯吡格雷應用分析

徐靜，郎奕，王學俊

天津市第三中心醫院分院藥劑科，天津 300250

冠心病是一種嚴重危害人類健康的常見病，已成為威脅我國人民健康的主要疾病[1]。我國是人口大國，老齡化趨勢不斷加劇，而冠心病和高血壓多發生于40～50歲，及以上年齡段的人群。近年來，氯吡格雷作為一種新型噻吩并吡啶類抗血小板藥物，因耐受性好、服用方便，在臨床應用日益廣泛，其是動脈粥樣硬化性疾病的基礎治療藥物之一，用于心肌梗死和缺血性腦卒中的二級預防、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后心血管事件預防及急性冠狀動脈綜合征(ACS)的治療等。本文對近年來天津地區三級醫院門診含氯吡格雷的處方進行統計分析，旨在發現氯吡格雷臨床應用趨勢，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本文資料來源于《醫院處方分析合作項目》2011～2014年天津地區三級醫院門診處方，提取其中含氯吡格雷的處方，根據相關信息進行分析。

1.2 方法 對門診氯吡格雷處方的患者情況、疾病診斷、用法用量等應用Excel進行歸類分析。

2 結果

2.1 應用氯吡格雷患者情況分布(見圖1)

圖1 應用氯吡格雷患者情況分布Fig1 Distribution of the application of clopidogrel in patients

2.1.1 性別 2011～2014年門診包含氯吡格雷的出訪共計67397張，應用氯吡格雷處方中男性患者41999張，占62.32%；女性患者占25398張，占37.68%。

2.1.2 年齡 在總共67397張含氯吡格雷的處方中，患者年齡大部分分布于50～79歲；30歲以下的(n＝234)、90歲以上的(n＝457)應用人數相對較少。

2.1.3 疾病診斷(圖2)

圖2 門診氯吡格雷處方原始診斷分布Fig2 Distribution of the original diagnostic outpatient prescription with clopidogrel

2.2 氯吡格雷的使用情況

2.2.1 原研藥使用情況 目前，臨床常用的氯吡格雷主要有仿制(泰嘉)和原研(波立維)兩種。本次調查中顯示應用波立維的患者占總人次的50.48%，金額占比為60.25%(見表1)。

2.2.2 氯吡格雷應用劑量統計 本次調查中用法為75mg/d為45766人次(占74.91%)；50mg/d為11846人次(占17.58%)；25mg/d為4927人次(占7.31%)。其他用法用量出現較少(見表1)。

在用量為25mg和50mg的人群中75歲以上的患者分別占20.38%和26.59%。

表1 應用劑量統計Tab1 Application dose statistics

3 分析與討論

3.1 應用氯吡格雷的患者分析 我國已于1999年進入老齡化社會，是心腦血管疾病高發的國家。本次調查研究顯示應用氯吡格雷的患者男性居多，其處方數量為女性的1.65倍。年齡主要集中在50～79歲之間(共有53604張處方，占79.53%)。由此可見，使用氯吡格雷的患者男性高于女性，年齡主要集中在50～79歲，絕大多數同時有高血壓、冠心病和高脂血癥，也是動脈粥樣硬化血栓形成事件的高發人群。需要注意的是，應用氯吡格雷的患者低至20+歲，顯示血栓形成事件已經趨于年輕化，要引起醫務工作者的警惕。

3.2 應用氯吡格雷的診斷分析 在本次所涉及的門診處方中，含高血壓、冠心病、高脂血癥、偏癱、腦梗塞等氯吡格雷主要適應癥的處方所占比例為93.8%，單純診斷為PCI術后為1.19%，肺心病(1.87%)，不穩定心絞痛(0.05%)。表明應用氯吡格雷多數情況下不是為了預防手術后血栓，而是預防非手術血栓的形成。隨著研究的深入，發現氯吡格雷除了抗血栓作用以外，可能還有抗炎、抗動脈粥樣硬化、內皮保護和抗血管生成等方面的作用[2]。在一項針對糖尿病患者血管損傷的研究中發現，氯吡格雷能減少糖尿病患者循環內皮細胞及內皮祖細胞數量。同時可降低血中磷酸蘇氨酸和腺苷單磷酸激酶水平，說明氯吡格雷具有改善內皮功能、防止氧化應激、抑制凋亡和減輕血管損傷的作用[3]。

3.3 硫酸氫氯吡格雷 1998年3月首先在美國上市。在我國，2002年8月，深圳信立泰藥業的泰嘉獲得生產批件。原研硫酸氫氯吡格雷為Ⅱ晶型，規格為75mg/片；而仿制藥中主藥為Ⅰ晶型，規格為25mg/片。夏亞飛等[4]研究顯示仿制與原研氯吡格雷均具有確切的抗血小板療效，應用后患者的凝血酶原時間(PT)、活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)無顯著變化。仿制與原研氯比格雷治療急性冠狀動脈綜合癥(ACS)療效相似，但仿制氯吡格雷經濟性較好。周海棠等[5]研究也顯示，仿制與原研氯比格雷均能明顯抑制血小板活化的多項指標，組間無顯著性差異。用藥個體化是老年人合理用藥原則之一[6]。仿制氯比格雷(泰嘉)在劑型方面為25mg/片，對于一些特殊及老年病例，更易調節劑量，有利于藥物的個體化應用。

3.4 在本次調查中 使用低劑量的患者中，75歲以上的患者分別占20.38%(25mg)和26.59%(50mg)。老年人特殊的生理病理特點決定了藥物在其體內特殊的的藥物效應動力學和藥物代謝動力學[7]，或許是醫師考慮到老年患者應用氯吡格雷會增加出血的危險而減低了用量。在氯吡格雷的用量方面，對于是否可以減低用量而達到預期效果存在爭議。支持使用50mg用量的方面認為由于亞太人種和歐美人種的差異，所以在使用氯吡格雷的劑量上同樣存在差異，亞洲人由于人種特點及體重小等原因，藥物劑量耐受性比西方人小，且亞洲人使用抗血小板藥物的出血發生率高于西方人種[8]，且國外學者[9]研究發現年齡為出血事件的獨立預測因子，年齡大于75歲患者的出血率明顯高于年齡小于75歲的患者，年齡越大，出血風險越大。李宇琛等[10]對60例不穩定性心絞痛的高齡患者進行研究，表明小劑量氯吡格雷(50mg/d)可以達到的臨床療效，而不良反應不增加。高勝利等[11]對1119例接受冠脈洗脫支架植入術(PCI)的心絞痛患者患者進行研究，表明術后小劑量氯吡格雷50mg/d可以達到75mg/d的臨床療效，而且不增加心血管事件的發生率。不支持使用50mg用量的方面：COMPASS研究[12](日本缺血性卒中患者中氯吡格雷兩種劑量治療1年安全性及有效性評估對比性研究)，是唯一頭對頭的研究，在分別使用75mg和50mg的兩組患者中顱內出血的發生率均僅為0.18%。兩組次要安全性終點事件發生率無顯著差異，與接受氯吡格雷50mg/d治療的患者相比，氯吡格雷75mg/d治療不增加嚴重出血事件、嚴重不良事件或其他特殊不良事件的風險。次要療效終點：52周時，氯吡格雷75mg/d組和50mg/d組血管事件發生率無顯著差異，但75mg/d組呈現更低的趨勢(2.6%對3.8%，P=0.4118)。50mg/d和25mg/d的用法用量《中國抗血小板治療指南》《中國高血壓指南》《中國腦血管病防止指南》等諸多指南均未推薦，《國家處方集》《英國國家處方集》(BNF)61版和馬丁藥典36版也僅有75mg的劑量推薦?！秶一舅幬铩分赋隹诜梢?0mg或75mg，每日一次。氯吡格雷25mg的維持劑量未見相關報道。因此不建議臨床醫師應用25mg/d的維持劑量。

綜上所述，應用氯吡格雷的患者男性居多，年齡主要集中在50～79歲之間，大多數患有高血壓、冠心病、高脂血癥、腦梗塞及偏癱等病癥。本研究發現，尚有部分臨床醫師在使用氯吡格雷時，醫囑用法用量未遵循說明書和相關臨床應用指南，應用25mg/d的維持劑量存在不合理性。部分門診處方出現無診斷用藥。建議加強醫師對用藥知識的了解和臨床藥師用藥指導和監督，同時考慮高齡患者個體化、多元化的抗血小板方案，以提高臨床合理用藥水平。

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