希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療老年進(jìn)展期胃腸癌的臨床療效及預(yù)后影響因素

裴永彬 趙增仁 趙媛媛 吳煥波 (河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科，河北 石家莊 05003)

目前臨床上對老年進(jìn)展期胃腸癌患者多采用化療等姑息治療方法，但由于老年患者往往伴有多種慢性疾病，自身免疫力低，對一般的化療藥物不能耐受，極易出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者的生存期大大縮短，因此積極開發(fā)高效低毒的化療方案極為重要。本研究采用希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)對老年進(jìn)展期胃腸癌患者進(jìn)行治療，觀察其近期、遠(yuǎn)期療效和毒副反應(yīng)，并分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009年12月至2013年12月在我院腫瘤化療科住院治療的102例老年晚期胃腸癌患者。其中男78例，女24例;年齡60～82歲，平均(71.45±6.83)歲，中位年齡73歲;賁門癌17例，胃癌39例，大腸癌46例。均經(jīng)電子胃鏡或纖維結(jié)腸鏡活檢病理組織學(xué)確診，同時(shí)均有客觀可測病灶存在;出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移68例(包括腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移)、骨轉(zhuǎn)移10例、肺轉(zhuǎn)移24例。所有老年患者KSP評分＞60分，預(yù)計(jì)生存≥3個(gè)月。所有患者經(jīng)臨床確定無法手術(shù)切除，血常規(guī)、心電圖及肝腎功能均正常，無化療禁忌證，且均為初次治療。

1.2 治療方法 治療方案:奧沙利鉑(艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)70 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1、d8;希羅達(dá)(卡培他濱片，上海羅氏制藥有限公司)1 000 mg/m2，口服，2次/d，連用14 d;每21 d為1個(gè)周期，患者至少接受2個(gè)周期化療。化療前1 d開始常規(guī)使用地塞米松磷酸鈉5 mg靜推+格拉司瓊注射液3 mg靜滴預(yù)處理，連續(xù)使用2個(gè)周期評價(jià)近期療效。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價(jià) 參照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行客觀療效的判定〔1〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。總有效率(RR)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)參照抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO)分為0～Ⅳ級〔2〕。

1.4 隨訪情況 隨訪至2015年2月，隨訪時(shí)間10～51個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月。總生存時(shí)間(OS)的計(jì)算為治療開始到死于任何疾病、最后隨診或觀察截止的時(shí)間;疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為治療開始至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法計(jì)算生存率、繪制生存曲線，用Log rank檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，建立Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全組102例老年患者均接受2～8個(gè)周期的聯(lián)合化療治療，中位化療周期為4個(gè)。全組患者均可評價(jià)。其中 CR 9例(8.8%)，PR 34例(33.3%)，SD 39例(38.2%)，PD 20例(19.6%)，RR為42.2%(43/102)。

2.2 遠(yuǎn)期療效 102例老年胃腸癌患者中死亡82例，其中63例死于胃腸癌進(jìn)一步進(jìn)展，16例死于其他疾病，3例死于化療藥物引起的肝腎衰竭。OS為4～50個(gè)月，中位OS 13.0個(gè)月，95%CI為(5.5～22.5)個(gè)月;TTP為4～14個(gè)月，中位 TTP為8.6個(gè)月，95%CI為(6.0～9.6)個(gè)月。

2.3 預(yù)后影響因素分析

2.3.1 單因素分析 老年患者PS評分、化療周期數(shù)、腫瘤轉(zhuǎn)移狀況均與患者RR有相關(guān)性(P＜0.05)。見表1。

表1 102例老年進(jìn)展期胃腸癌患者預(yù)后影響單因素分析結(jié)果(n)

2.3.2 多因素分析 老年患者PS評分、化療周期數(shù)、腫瘤轉(zhuǎn)移狀況均與患者的 OS相關(guān)，是患者預(yù)后的影響因素(P＜0.05)。見表2。

2.4 毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，特別是白細(xì)胞減少的發(fā)生率，Ⅰ和Ⅱ級白細(xì)胞減少患者通過給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持和抗生素預(yù)防感染后仍可接受化療，化療相關(guān)性死亡1例，是由Ⅳ級粒細(xì)胞減少引發(fā)的嚴(yán)重感染，給與對癥治療后好轉(zhuǎn)，見表3。

表2 102例老年進(jìn)展期胃腸癌患者預(yù)后影響因素多因素分析結(jié)果

表3 102例老年患者的毒副反應(yīng)分級(n)

3 討論

氟尿嘧啶(FU)是治療消化道腫瘤一線及二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案中的重要組成藥物，屬于抑制細(xì)胞周期藥物，持續(xù)靜脈給藥的效果明顯優(yōu)于靜脈滴注〔3〕。然而，持續(xù)靜脈給藥需要患者長期靜脈置管，老年患者的依從性較差，一定程度上限制了其應(yīng)用范圍。希羅達(dá)為口服氟化嘧啶類新藥，應(yīng)用方便，臨床效果優(yōu)于持續(xù)靜脈給予5-FU〔4〕。研究已證實(shí)，患者口服希羅達(dá)后，腫瘤組織內(nèi)5-FU濃度明顯高于血漿和肌肉內(nèi)的濃度〔5〕。因此，希羅達(dá)能夠提高臨床療效而不增加FU類藥物的不良反應(yīng)。奧沙利鉑作為第三類鉑類化療藥物，與順鉑比較，具有更為廣泛的抗癌活性，與5-FU有協(xié)同作用，且腎毒性、耳毒性及消化道反應(yīng)較低。奧沙利鉑與5-FU組成FOLFOX治療方案已成為晚期大腸癌化療及大腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔6〕。本研究結(jié)果優(yōu)于Hoff等〔7〕的結(jié)果。

Chau等〔8〕發(fā)現(xiàn)，肝或腹膜轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。本研究單因素生存分析發(fā)現(xiàn)，有肝臟或腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存期明顯短于無肝臟或腹膜轉(zhuǎn)移患者，同時(shí)Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)肝臟或腹膜轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)后因素，這可能是因?yàn)楦闻K或腹膜轉(zhuǎn)移患者通常伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥如阻塞性黃疸、難治性腹水及低蛋白血癥，加重患者衰竭進(jìn)而加速死亡進(jìn)程。本研究提示對老年胃腸癌患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕熡兄谔岣呱嫫冢^度化療則將縮短生存期。

老年患者化療方案的選擇不僅要注意高效，而且更要注意耐受性、高效性和安全性。奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥物，無腎毒性、耳毒性，其主要副作用為神經(jīng)毒性，臨床表現(xiàn)為四肢麻木和電擊樣神經(jīng)痛;急性神經(jīng)毒性表現(xiàn)為急性咽喉感覺異常，甚者表現(xiàn)為咽喉痙攣。本組所有患者神經(jīng)功能障礙均在Ⅱ級以下，可能與給藥劑量偏低有關(guān)。希羅達(dá)的肝腎毒性也較為輕微，主要副作用為手足綜合征及腹瀉。

綜上所述，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療老年進(jìn)展期胃腸癌具有較好的近期及遠(yuǎn)期療效，安全性好，毒副反應(yīng)可以耐受。老年患者應(yīng)注意重度骨髓抑制的出現(xiàn)，適當(dāng)?shù)幕熤芷跀?shù)可以延長患者的生存期。

1 Rasmussen F.RECIST and targeted therapy〔J〕.Acta Radiol，2009;50(8):835-6.

2 抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))〔J〕.癌癥，1992;(3):254.

3 粟世勇，吳建語.5-氟尿嘧啶持續(xù)靜滴48 h及分次靜脈注射治療胃癌療效觀察〔J〕.廣西醫(yī)學(xué)，2005;27(2):191-2.

4 周錫建，范曉強(qiáng)，李相勇，等.XELOX方案治療老年進(jìn)展期胃腸癌21例臨床分析〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2007;12(3):211-2.

5 金 晶，李曄雄，劉躍平，等.Ⅱ期和(或)Ⅲ期直腸癌術(shù)后希羅達(dá)同步放化療的研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2006;28(5):393-6.

6 金懋林，陳 強(qiáng)，程鳳歧，等.奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2003;25(2):172-4.

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8 Chau I，Norman AR，Cunningham D，et al.Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer--pooled analysis from three multicenter，randomized，controlled trials using individual patient data〔J〕.J Clin Oncol，2004;22(12):2395-403.