PRDM家族成員在神經發(fā)育中的研究進展

樊琳　王旭波

摘 要：PRDM家族是一個重要的家族，它們在N末端具有保守的PR結構域，在C末端具有保守的鋅指結構。近年來的研究證實PRDM家族各成員參與了神經系統(tǒng)的發(fā)育過程并發(fā)揮了關鍵性作用，因而得到人們的廣泛關注。該文就PRDM家族各成員在神經系統(tǒng)發(fā)育過程中所起到的作用進行了綜述。

關鍵詞：PRDM 神經系統(tǒng) 發(fā)育

中圖分類號：Q34 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）03（c）-0253-01

PRDM（PR domain containing genes， with zinc fingers； PRDMs）是一類包含PR結構域和鋅指結構的基因，該家族成員都具有保守的PR結構域以及鋅指結構（PRDM11除外）[1]。PR結構域與SET結構域（suppressor of variegation 3-9，enhancer of zeste，and trithorax）同源，它們的氨基酸序列有20%～30%的一致性。SET結構域存在于很多組蛋白甲基轉移酶（histone methyltransferases，HMTs）中，并具有HMTs活性[2]，而PRDMs卻不是這樣。就目前的研究結果而言，只有少部分的PRDMs成員具有HMTs活性，沒有HMTs活性的PRDMs則通過PR結構域招募一些相關蛋白來實現(xiàn)相應的功能，例如PRDM4是通過招募PRMT5（一種精氨酸甲基轉移酶）控制神經干細胞的增殖和分化[3]。鋅指結構是PRDMs的另一個重要的結構域，它不僅可以直接與相應的蛋白結合形成復合體，還可以與DNA和RNA結合，直接錨定靶基因特異性位點。總體說來PRDMs是這樣發(fā)揮作用的：先是通過鋅指結構結合到靶基因的特異性位點或者是與特定的蛋白結合形成復合體，隨后通過PR結構域來發(fā)揮其相應的功能。

近年來，PRDMs因其參與神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等諸多生理過程而逐漸引起人們的廣泛關注，對PRDMs的研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)。經過專家學者多年來的研究證實，許多PRDMs（PRDM1，4，6，8，12，13，14，16等）均作為關鍵因子參與了神經系統(tǒng)的發(fā)育過程。

1 PRDM1在神經嵴和感覺神經元發(fā)育中的作用

對prdm1基因進行了敲除和過表達之后，斑馬魚胚胎的神經嵴細胞和巨神經節(jié)感覺神經元分別出現(xiàn)了缺失和恢復現(xiàn)象。同時，prdm1基因在斑馬魚神經板的邊界有表達，而該區(qū)域又是神經嵴細胞和巨神經節(jié)感覺神經元細胞產生的地方。這充分證明了prdm1基因在神經嵴細胞和巨神經節(jié)感覺神經元發(fā)育中發(fā)揮的重要作用。此外，在神經嵴發(fā)育的起始過程中，prdm1基因被發(fā)現(xiàn)可能是通過骨形成蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）途徑（該途徑不僅與骨骼發(fā)育有關，還是組織形成、胚胎發(fā)育等方面的關鍵因素，是多功能的途徑[4]）信號的誘導來表達的[5-6]。

2 PRDM4在神經干細胞中的作用

神經干細胞同其它類型的干細胞一樣，一方面需要通過自身分裂增殖保持其多能性，另一方面也要根據(jù)不同的需要分化成相應的細胞來發(fā)揮相應的生理功能。什么時候進行轉換，如何進行轉換就成了學者們研究的課題。Chittka等對小鼠大腦皮層中的神經干細胞進行了研究，發(fā)現(xiàn)prdm4基因是實現(xiàn)這種轉換的關鍵因子。PRDM4蛋白可以通過招募PRMT5（可以催化組蛋白精氨酸的甲基化）來調節(jié)組蛋白精氨酸的甲基化，繼而控制神經干細胞的增殖和分化[7]。隨后他們又對影響PRDM4/PRMT5復合體發(fā)揮功能的影響因子做了更加深入的研究，發(fā)現(xiàn)神經生長因子（Nerve Growth Factor ，NGF）可以在細胞核中下調PRDM4/PRMT5復合體的功能[3]。

3 PRDM6，8，12，13，16在神經發(fā)育中的作用

3.1 PRDM6，8，12，13，16在中樞神經系統(tǒng)發(fā)育中的作用

Kinameri等對PRDMs在小鼠中樞神經系統(tǒng)發(fā)育過程中的表達進行了定位，發(fā)現(xiàn)在脊髓、端腦、新生腦等的發(fā)育過程中，prdm6，8，12，13，16基因在不同位置特異地表達，這說明它們在中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育過程中扮演著不同的角色卻又統(tǒng)一在一起共同參與中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育。此外，在神經發(fā)生過程中，PRDMs與Notch-Hes信號通路（神經發(fā)育過程的重要通路之一，參與神經細胞與細胞間相互作用，維持神經細胞的分裂和參與神經細胞分化）相互作用，可能在控制神經系統(tǒng)結構、調節(jié)神經前體細胞的增殖和分化方面發(fā)揮重要作用[1]。

3.2 PRDM8在神經回路裝配中的作用

神經回路是由神經祖細胞分化成的各種類型的神經細胞進行精確裝配形成的，這個過程的分子機制一直是困擾人們的難題。Ross等對神經回路裝配進行了深入的分析，發(fā)現(xiàn)調控神經回路裝配的關鍵因素是一種抑制性復合體，該復合體是由PRDM8蛋白同轉錄因子Bhlhb5結合形成的，可能通過抑制靶基因Cadherin-11（涉及神經回路裝配的細胞與細胞間黏附分子）的表達來調控神經回路的正確裝配[8]。

3.3 PRDM12在神經發(fā)育中的作用

Yang等選取一種神經腫瘤細胞作為體外分析載體，通過對prdm12基因的過表達和敲除實驗來研究prdm12基因在神經細胞發(fā)生中的作用。prdm12基因的過表達會增加停留在G1時期的細胞數(shù)量，繼而使細胞增殖受損；而prdm12基因的敲除則會增加分化的細胞的數(shù)量[9]。此外，Zannino等發(fā)現(xiàn)斑馬魚的prdm12b基因在神經管的P1區(qū)域表達，由于該區(qū)域可以產生在游泳過程中控制節(jié)奏相關的神經元，所以推斷該基因可能與斑馬魚的游泳運動相關[10]。

4 PRDM14在神經發(fā)育中的作用

在斑馬魚中，除了prdm12b基因可能與斑馬魚的游泳運動有關，prdm14基因也被發(fā)現(xiàn)可能參與了斑馬魚的運動過程。該基因通過調節(jié)islet2基因（近尾部初級運動神經元發(fā)育所必須的基因）的轉錄來調節(jié)斑馬魚中初級運動神經元軸突的生長發(fā)育，進而對斑馬魚的運動起到相應的調節(jié)作用[11]。

總之，PRDMs在神經發(fā)育過程中發(fā)揮的作用有目共睹，在神經嵴、神經干細胞、中樞神經系統(tǒng)、神經回路、甚至在運動神經元方面都充當著至關重要的角色，尤其在中樞神經系統(tǒng)中，各個PRDM家族成員分工合作共同參與了中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育。隨著科技的進步，研究手段的升級，對PRDMs在神經系統(tǒng)發(fā)生以及發(fā)育方面的研究會越來越深入，也會挖掘出更多的功能，有助于幫助人們更好地了解該家族在神經系統(tǒng)發(fā)生所起到的作用，揭開復雜的神經系統(tǒng)是如何進行協(xié)調互作以及精密調控這一難題，并有針對性的進行一些疾病的治療以及藥物的研究。

參考文獻

[1] Kinameri E. Prdm Proto-Oncogene Transcription Factor Family Expression and Interaction with the Notch-Hes Pathway in Mouse Neurogenesis [J]. PLoS One， 2008，3（12）：3859.

[2] Huang S. Histone methyltransferases， diet nutrients and tumour suppressors [J]. Nat Rev Cancer，2002，2：469-476.

[3] Chittka A. Differential regulation of SC1/PRDM4 and PRMT5 mediated protein arginine methylation by the nerve growth factor and the epidermal growth factor in PC12 cells [J]. Neurosci Lett， 2013， 550： 87-92.

[4] 吳禮楊，貝抗勝. 骨形成蛋白信號轉導及調控[J].中國組織工程研究，2012，16（2）：331-335.

[5] Hernandez-Lagunas L， Choi I F， Kaji T， et al. Zebrafish narrowminded disrupts the transcription factor prdm1 and is required for neural crest and sensory neuron specification [J]. Dev Biol，2005，278（2）：347-357.

[6] Roy S， Ng T. Blimp-1 specifies neural crest and sensory neuron progenitors in the zebrafish embryo [J]. Curr Biol， 2004， 14（19）： 1772-1777.

[7] Chittka A， Nitarska J， Grazini U， et al. Transcription factor positive regulatory domain 4 （PRDM4） recruits protein arginine methyltransferase 5 （PRMT5） to mediate histone arginine methylation and control neural stem cell proliferation and differentiation [J]. J Biol Chem， 2012， 287（51）： 42995-43006.

[8] Ross S E， Mccord A E， Jung C， et al. Bhlhb5 and Prdm8 form a repressor complex involved in neuronal circuit assembly [J]. Neuron， 2012， 73（2）： 292-303.

[9] Yang C M， Shinkai Y. Prdm12 is induced by retinoic acid and exhibits anti-proliferative properties through the cell cycle modulation of P19 embryonic carcinoma cells [J]. Cell structure and function， 2013，38（2）：195-204.

[10] Zannino D A， Downes G B， Sagerstr？m C G. prdm12b specifies the p1 progenitor domain and reveals a role for V1 interneurons in swim movements [J]. Dev Biol， 2014，390（2）：247-260.

[11] Liu C， Ma W， Su W， et al. Prdm14 acts upstream of islet2 transcription to regulate axon growth of primary motoneurons in zebrafish [J]. Development，2012，139（24）：4591-4600.