微生物發酵過程優化控制技術進展

劉順

摘 要：微生物發酵過程控制技術的優化決定著發酵工程的質量與效益，文章對近年來微生物發酵過程優化控制技術的進展做出了闡述，討論了發酵過程中主要的建模方法研究成果如機理分析建模、黑箱建模、混合建模等，并對發酵過程優化控制的策略進行了說明。

關鍵詞：發酵過程；建模方法；優化控制；策略；技術

1 概述

傳統的發酵工程過程為了快速提高發酵生產率與發酵水平，發酵過程更側重于菌種的篩選和改造上。隨著生物科學技術的發展，基因工程與代謝工程研究領域都出現了長足的進步與發展，利用基因重組與誘發等技術可以實現高產菌株普遍生產。但只有通過發酵過程的優化控制，才能實現產品質量最高、生產力最大、成本消耗最低的生產過程，因此對微生物發酵過程的優化控制成為發酵工程中研究人員日益關注的焦點。

微生物發酵過程的優化控制可以分為過程模型和控制策略。發酵過程建模如機理分析建模、黑箱建模和混合建模近年來都得到了快速的發展，而優化控制策略方面的研究內容與成果有：基于線性化近似的經典優化控制、基于非線性系統理論的優化控制以及基于人工智能技術的優化控制等。

2 微生物發酵過程建模

2.1 基于過程機理分析的建模

發酵過程機理分析建模是利用各種生物方程以及基因尺度層面的模型，主要是根據回歸的方法確定模型參數。張嗣良等[1]從基因與細胞特性等方面進行了發酵過程優化的研究，對模型過程與本質有了新的認識，并得到發酵工程的限制條件；研究人員對畢赤酵母[3]的代謝過程進行了研究，建立了相關結構模型，為描述蛋白質生成提供了有效途徑；還有相關的微生物發酵過程研究中，對賴氨酸進行了動態模型的建立與數據處理，實現了發酵過程仿真。機理建模僅僅包含了生物量與產物等狀態變量[2]，但由于發酵過程的復雜性，機理建模不能充分表達微生物發酵過程，還具有很大的局限性。

2.2 黑箱建模

黑箱建模是以最小二乘為基礎的回歸辨識為基礎建立的發酵過程模型，適應性較高。以最小二乘回歸獲取[4]的過程建模，吸納了經典控制方法的優點，技術簡單易操作，具有診斷功能。非線性函數研究廣泛應用于過程建模，主要有人工神經網絡（ANN）和支持向量機技術（SVM）。

2.2.1 基于人工神經網絡技術建模

ANN技術基于風險最小化研究被引入發酵過程，廣泛應用于發酵過程建模。ANN在線校正能力強、適用于多變量非線性問題的處理。L-色氨酸的發酵過程建模中，用標準神經網絡BP算法[5]模擬菌體的發酵產酸，但需要大量的實驗數據反饋，因此改進神經網絡是提高ANN建模質量的有效途徑。徑向基神經網絡與BP網絡相比，可以達到最佳建模精度。自組織神經網絡、級聯再生神經網絡等方法也成功用于發酵過程建模。利用優化算法可以實現神經網絡系數優化，避免網絡學習算法反饋慢，局限性小的缺點。

2.2.2 基于支持向量機技術的建模

SVM方法的特點是結構風險最小化，有效地解決了非線性以及局部極小等問題。研究機構對SVM方法的應用越來越普及，SVM方法也廣泛應用于圖像處[6]和生物學等方面。SVM方法相比ANN方法對發酵過程的預測相對誤差降低，因此SVM具有穩定性與安全性。張本法等對青霉素發酵過程進行基于SVM的建模，保證了建模的精度，還很大程度地節約了時間。SVM對樣本沒有較高的依賴性，它由向量決定的拓撲結構使模型結構更加簡單。

基于實驗數據的黑箱建模方法很容易受數據量和建模原理的影響，對于復雜的發酵過程在模型表達能力上有很大的制約。黑箱建模方法對于物理過程方程不夠重視，導致其不能表達發酵過程的物理意義。

2.3 混合建模

近年來，基于辨識方法估計參數的混合模型得到了發展，將機理建模與ANN建模結合起來，利用算法實現了對模型的修正與簡化，很大程度提高了模型精度。實驗表明，混合模型比黑箱模型和神經網絡模型的預測性能更好，也具有更高的泛化能力，但混合建模屬于機理參數模型，描述發酵過程的功能仍不夠完善。

3 微生物發酵過程的優化控制策略

3.1 基于線性化近似的經典優化控制

基于“極大值原理”經典的優化控制方法在早期發酵過程優化控制中應用較為廣泛。在發酵過程狀態空間描述中利用極大值原理以及迭代法可以實現發酵的最優實施效果。極大值原理方法適用于比較復雜的發酵過程控制對象，但極大值原理只能得到開環控制，當發酵過程中的計算量較大時，僅能對少數過程制定出優化曲線，忽視了環境因素對系統的干擾。相關研究人員后來將極大值原方法融入理變量方法，得到最佳的變量優化曲線，控制效果較好，但是還沒有達到理想的實驗精度與簡便性；發酵過程的建模質量對經典優化控制的發展產生了很大程度的影響。

3.2 基于非線性系統理論的優化控制

20世紀60年代微分幾何方法的提出使非線性系統理論的研究進入了一個新階段，基于非線性優化控制器的設計穩定性，它在發酵領域的應用日趨廣泛與普及。相關研究人員建立了非線性發酵空間模型，利用微分方法設計出來的控制器在發酵過程中展現出優良的控制效應，實現了非線性系統與線性系統的轉換，對控制器的結構進行了優化，提高了發酵控制過程的動態性。但數學幾何方法對系統的精度要求較高，由于發酵過程的復雜性，該方法不利于保證發酵控制系統的穩定性。

3.3 基于人工智能技術的優化控制

利用計算機科學技術結合人工智能理論對發酵過程進行優化控制成為近幾年的發酵過程研究的熱點，人工智能技術能突破很多復雜的系統問題，主要包括專家控制、神經網絡控制等。利用智能方法對發酵過程進行優化控制，在研究與仿真中呈現出優良的效果。研究人員建立了基于乙醇生產的專家系統，實現了乙醇發酵過程的發酵單元的檢測，系統的誤差非常小，系統的穩定性也得到了提高。但智能控制方法在模擬活動時仍存在局限性，神經網絡控制對于網格結構的確定具有不可控性，因此智能方法交叉成為目前急需研究的發酵控制的技術問題。

4 結束語

發酵過程機理較為復雜，由于沒有對發酵過程的先驗知識進行全面的認識，“黑箱”模型不能很好的描述及表達整個發酵過程，利用辨識方法對參數的估計也沒有起到全面描述的作用；單目標優化的發酵過程優化控制也無法滿足發酵過程最優化。我們應充分考慮模型辨識，利用智能理論完善各種機理的混合模型，研究出多目標動態性的優化策略，真正解決微生物發酵過程的優化控制。

參考文獻

[1]張嗣良.發酵過程多水平問題及其生物反應器裝置技術研究——基于過程參數相關的發酵過程優化與放大技術[J].中國工程科學，2001，8（3）：37-44.

[2]張學工.關于統計學習理論與支持向量機[J].自動化學報，2000，26（1）：32-42.

[3]周海英，袁景淇，鄧建慧，等.重組畢氏酵母發酵過程的結構模型[J].上海交通大學學報，2002，36（10）：1443-1447.

[4]桑海峰，王福利，何大闊，等.基于最小二乘支持向量機的發酵過程混合建模[J].儀器儀表學報，2006，27（6）：629-633.

[5]隋青美，田炳麗，王正歐.自組織神經網絡在發酵過程建模與控制中的應用[J].山東工業大學學報，2001，31（2）：111-116.