利妥昔單抗聯合CHOP方案對彌漫大B細胞淋巴瘤患者長期生存率的影響

汪淑英

(四川省宣漢縣人民醫院，四川 達州 636150)

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種常見類型，占國內總NHL發病率的40% ～50%[1]。DLBCL是一組具有高異質性的侵襲性疾病。1976年，Mekeley首先采用CHOP方案治療NHL，該方案一直是DLBCL治療的一線標準方案[2]。近年來，利妥昔單抗(rituximab)治療DLBCL取得了巨大的進步，患者的生存率也有了進一步的提高[3]。本研究中比較了采用傳統CHOP方案和利妥昔單抗聯合CHOP(R－CHOP)方案治療DLBCL患者的臨床療效和長期生存情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年3月至2013年3月醫院收治的DLBCL患者84例。納入標準:初治DLBCL患者;年齡≥16歲。排除標準:中樞神經系統被侵犯;嚴重的心功能異常或心臟疾病病史;其他活動性腫瘤;嚴重的肝腎功能異常;藥物過敏史;孕婦及哺乳期婦女;精神障礙及智力發育不全。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組中，男24例，女18例;年齡39～65歲，平均(53.33±10.31)歲。觀察組中，男 21 例，女 21 例;年齡 43～68歲，平均(55.34±9.58)歲。所有患者均簽署知情同意書，試驗內容上報醫學倫理委員會并獲批準。兩組患者基線資料呈正態分布，經統計未見顯著性差異，具有可比性(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較[例(%)，n=42]

1.2 方法

對照組患者采用傳統CHOP方案治療，即長春新堿(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20043326，規格為每支1 mg)1.4 mg/m2，總量不超過 2 mg/m2，第 1 天;環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857，規格為每支0.2 g)750 mg/m2，第1天;阿霉素(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105，規格為每支10 mg)50 mg/m2，第 1天;潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格為每片5 mg)100 mg/m2，第1～5天。21 d為1個周期。觀察組患者在對照組前1 d加用利妥昔單抗(Roche Diagnostics GmbH，進口藥品注冊證字S20120004，規格為 500 mg ∶50 mL)375 mg/m2，緩慢靜脈滴注。兩組患者均治療6個療程。化學治療(簡稱化療)期間定期檢查血常規及肝腎功能，可針對實際情況采取對癥治療。若下周期時間已到，但血常規未恢復或出現發熱等感染征象時，可推遲化療時間。

1.3 觀察指標

近期療效:按照世界衛生組織(WHO)的療效標準評定，完全緩解(CR)，可見腫瘤灶完全消失超過1個月;部分緩解(PR)，病灶的最大直徑及其最大垂直直徑的乘積減少50%以上，其他病灶無增大，持續超過1個月;疾病穩定(SD)，病灶兩徑乘積縮小不足50%或增大不超過25%，持續超過1個月;疾病進展(PD)，病灶兩徑乘積增大25%以上，或出現新病灶。總有效=CR+PR。遠期療效:以治療開始到疾病進展的時間作為無進展生存(PFS)時間，以治療開始至死亡的時間作為總體生存(OS)時間。觀察患者治療過程中藥物相關不良事件發生率以評價其安全性。

1.4 統計學處理

2 結果

近期療效和遠期療效結果見表2和表3，生存曲線圖見圖1。兩組患者中位隨訪時間為28個月，總隨訪率100%。化療期間，兩組主要的不良反應為血液學相關毒副反應，表現為粒細胞血小板和血紅蛋白降低。對照組和觀察組Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少發生率分別為 26.28%和 27.43%，Ⅲ～Ⅳ度貧血的發生率分別為16.03%和 14.41%，組間比較未見明顯差異(P ＞0.05)。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)，n=42]

表3 兩組患者遠期療效比較[例(%)，n=42]

3 討論

圖1 兩組患者生存曲線圖

DLBCL侵襲性很高[4]。患者的預后評價國際上通常采用IPI評分進行臨床風險評價及判斷預后，但相同IPI評分的患者預后和療效可能有很大差距，說明具有相同IPI評分的DLBCL患者存在的潛在高危因素可能被忽視[5]。近年來，對DLBCL分子免疫水平的研究不斷深入，尤其是2009年美國內布拉斯加大學醫學中心(NUMC)淋巴瘤研究組提出DLBCL新分類模型，將DLBCL分為生發中心B細胞(GCB)和非生發中心B細胞(Non－GCB)兩型[6]。CHOP方案作為DLBCL的一線方案已應用超過25年，但療效有限，尤其對中高危以上DLBCL的療效欠佳，不同亞型患者接受CHOP治療的療效生存率都存在顯著差異。CHOP方案對GCB的療效較好，而對Non－GCB型無確切的療效[7]，提示DLBCL不同亞型可能有著不同的分子特征，Non－GCB可能更具侵襲性，易結外侵犯[8]。

利妥昔單抗是近年來研發的針對CD20淋巴細胞的單克隆抗體，能特異結合并溶解CD20+B細胞，從而阻止自身抗體產生，首先被用于B細胞淋巴瘤治療。其與B淋巴細胞上CD20抗原結合，通過補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)導致B淋巴細胞溶解并抑制增殖，誘導其凋亡和提高腫瘤細胞對化療的敏感性[9]。2007年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)治療指南己把R－CHOP方案列為DLBCL的一線治療方案[10]。相比較傳統單用CHOP方案，R－CHOP方案對于提高患者CR及改善OS方面療效顯著。

與傳統方案相比，R－CHOP方案能顯著提高患者CR和PR，與對照組比較，患者總有效率提高(78.57%比90.47%)，表明R－CHOP方案改善患者近期療效的作用顯著。兩組患者1年PFS及OS率間無明顯差異，但觀察組患者3年PFS及OS率均顯著高于對照組(P＜0.05)，提示加用利妥昔單抗后對改善患者長期生存作用較明確。治療過程中，R－CHOP總體安全性良好。臨床使用利妥昔單抗，尤其是初次用藥時仍需警惕，國內外有報道，患者使用利妥昔單抗時出現過敏反應，故在實際使用過程中應加強對患者的觀察，準備必要的抗過敏藥物和搶救器材。

綜上所述，R－CHOP方案治療DLBCL過程安全、有效，較傳統方案能顯著改善患者長期生存率。但本研究的樣本量相對偏少，資料的偏倚難以避免，同時藥物聯用的作用機制和長期作用仍有很多值得探討，需要進一步研究。

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