甲巰咪唑單室三層(夾芯)滲透泵制劑的制備

宋 岐，趙明明，金 洋，楊悅婧，金向群，路海濱

(吉林大學藥學院，吉林 長春 130021)

滲透泵制劑與普通制劑相比，藥物作用時間明顯延長，可減少患者服藥次數，從而提高患者的順應性[1-2]。目前，國內外甲狀腺功能亢進癥的主要治療措施是口服硫脲類抗甲狀腺藥，臨床常用的硫脲類藥物主要包括咪唑類的甲巰咪唑和硫氧嘧啶類的丙硫氧嘧啶，但市售甲巰咪唑普通片有服用次數多、服用量大、給患者帶來不便的缺點[3-4]。因此，研制甲巰咪唑滲透泵片對于廣大甲亢患者以及疾病治療方面具有重要意義和廣闊應用前景。本試驗中研究了甲巰咪唑滲透泵片的制備，避免常規的片芯打孔和外層包衣的技術程序，簡化了制備工藝，降低了生產成本。現報道如下。

1 儀器與材料

UV-5500型紫外可見分光光度計(上海元析儀器有限公司);RCZ-8A型智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠);AB204-N型電子分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司);ZP-33型旋轉式壓片機(上海天合制藥機械有限公司)。甲巰咪唑(原料學，湖北興銀河藥業有限公司);羥丙基甲基纖維素(HPMC)K100 m，HPMC K15 m，乙基纖維素(EC，上海卡樂康藥用輔料公司);硬脂酸鎂(浙江溫州市化學用料廠)。

2 方法與結果

2.1 單室三層滲透泵控釋片的制備

藥物層片芯:將過100目篩的藥物與輔料按處方量混合均勻，加入95% 乙醇溶液制軟材，用24目篩制粒，于50℃下干燥4 h，用20目篩整粒，然后加入適量硬脂酸鎂混合均勻，按片量填充于直徑5.5 mm淺凹沖模內壓片，即得。

輔料包裹層:將過100目篩的HPMC與EC按處方量混合均勻，加入95% 乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，50℃下干燥4 h，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，備用。

滲透泵片:將一定量的輔料填入壓片機沖中，再將合適的藥物層片芯投入里面，將相同定量的輔料填到片芯的上層，用8 mm的淺凹沖壓片，調整好適當的壓力，即得。

2.2 釋放度測定方法的建立

測定波長選擇:精密稱取甲巰咪唑對照品適量，加入pH=6.8磷酸鹽緩沖液溶液得質量濃度5 μg/mL的溶液，在紫外分光光度計上掃描，結果在252 nm波長處有最大吸收，故選擇252 nm作為測定波長。輔料干擾試驗，按照處方量稱取各輔料溶于釋放介質中，于波長200～400 nm處掃描，結果表明于252 nm波長處，輔料對主藥測定無干擾。

標準曲線繪制:精密稱量甲巰咪唑10 mg，置100 mL容量瓶中，釋放介質(pH=6.8磷酸鹽緩沖液)溶解定容后，分別精密量取 0.1，0.25，0.5，1，5，10 mL 置 10 mL 容量瓶中，加入相應釋放介質至刻度，搖勻，按擬訂色譜條件中測定，以吸光度(A)和質量濃度(C)進行線性回歸，得標準曲線方程 A=0.011 4 C+0.005 5(r=0.999 9)，甲巰咪唑質量濃度在5～50 μg/mL范圍內與吸光度線性關系良好。

釋放度試驗:取本品，按2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩD第一法，釋放介質1 000 mL，溫度(37±0.5)℃，轉速100 r/min，分別在2，4，8 h取樣10 mL，同時補充等體積同溫釋放介質，過0.45 μm微孔濾膜過濾后留取續濾液5 mL，用釋放介質稀釋至10 mL。于252 nm波長處測定，以標準曲線計算質量濃度，進一步求算釋放百分率[5]。

2.3 處方優化

參考相關文獻和大量的預試驗結果，HPMC K100 m，EC K15 m，EC的用量對藥物的釋放影響較大，決定對這3個因素進行考察。片芯的總質量固定為70 mg，其中主藥甲巰咪唑含10 mg。在大量的預試驗的基礎上，采用 L9(34)正交試驗，進行處方優化。因素水平見表1。

采用相似因子法對釋放曲線進行評價[6]，以考察不同因素對釋藥行為的影響。考慮到初始的藥物釋放率為0，控制在8 h累積釋放達到85%以上是理想的，由此確定理想的釋放藥物曲線方程為 F=10.625 t/100。F為累積釋放率，t為釋放藥物時間。以各處方制得的滲透泵片的釋藥曲線與該理想曲線的相似程度 f2為評價指標評價處方的優劣。

表1 L9(34)正交試驗因素水平表(mg)

f2=50 ×log｛[1+(1/n)∑(Rt－ Tt)2]-0.5×100｝

Rt和 Tt分別代表理想和受試曲線在 t時間的釋放度，n為測試點數。當 f2值在50～100時，表明兩條釋放曲線在各個測試點的平均差值不超過10%，認為兩條曲線相似。f2值越接近100，兩條曲線的相似程度越高。

表2 L9(34)正交試驗結果

由表2可知，理論最佳處方為A2B2C3，即藥物片芯層組成為甲巰咪唑10 mg，HPMC K15m 60 mg，輔料包裹上下層組成為HPMC K100 m 30 mg，EC 10 mg。

2.4 攪拌速率和釋藥介質對釋藥的影響

通過釋放試驗考察了不同攪拌轉速和釋藥介質對滲透泵片釋藥的影響。轉速為120，100，75 r/min的釋放曲線幾乎重合，說明攪拌轉速對釋藥影響不大。可見，體內腸胃的蠕動情況將對夾芯滲透泵片釋藥的影響不大。在8 h溶出試驗中，試驗考察了pH=4.5，6.8和7.2，釋放曲線幾乎重合，說明酸堿度對本藥物釋放影響不大。

3 討論

正常的滲透泵制劑都要打1個釋放藥物的孔徑，需要激光打孔機器，在片芯上打1個針孔。當孔徑大于一定限度時，釋藥速率會受環境影響而改變;孔徑小于低限時，滲透泵片內部的靜壓較好。國外生產的激光打孔機價格較貴，相對制約國內滲透泵制劑的生產。本試驗制備的夾芯滲透泵片，卻能巧妙地避開這個打孔難題。通過調試上下層及片芯的處方構成，來控制著整個釋藥過程。當夾芯滲透泵片投入釋放介質中后，與釋放介質表面吸水膨脹，內外層形成一個穩定的滲透壓，正是這個滲透壓控制著主藥的釋放，從而達到控釋釋藥的目的[7-9]。

正常滲透泵片包衣時包衣膜的厚度也是影響藥物釋放的重要原因，太厚可能會將釋藥孔覆蓋住，使藥物難以正常釋放;太薄可能達不到期望的控釋效果[10-11]。

甲巰咪唑常釋制劑(規格為每片5 mg)開始劑量一般為1日30 mg，可按病情輕重調節為15～40 mg，1日最大量60 mg，分次口服。甲巰咪唑的緩釋片(規格為每片10 mg)的常用量一般可降到1日20 mg，可按病情輕重調節為10～30 mg，1日最大量40 mg，病情控制后逐漸減量。甲巰咪唑緩釋制劑不但可降低服藥量，減少服藥次數，維持穩定治療，還可減少由藥物濃度過高帶來的不良反應。

[1]甘 勇，潘衛三，張汝華.難溶性藥物滲透泵型控釋制劑的研究進展[J].世界科學技術中藥現代化，2002，4(2):53-57.

[2]陳志鵬.口服滲透泵制劑的研究進展[J].國外醫學:藥學分冊，2005，32(2):87-91.

[3]魏小藏.甲巰咪唑水凝膠貼劑的研究[D].武漢:華中科技大學，2007.

[4]雷 宇.甲巰咪唑水凝膠貼劑的工藝優化及影響因素考察[D].武漢:華中科技大學，2007.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄204-附錄206.

[6]劉龍孝，車彬杰，徐 清，等.阿替洛爾單層芯滲透泵片的制備[J].藥學學報，2006，41(5):457-460.

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