溫度敏感性水凝膠攜帶阿利吉侖對心肌梗死后大鼠左室重構的影響

劉 楊，李曉艷，蔣學俊，陳盼盼，李 君，賀 偉

溫度敏感性水凝膠攜帶阿利吉侖對心肌梗死后大鼠左室重構的影響

劉 楊，李曉艷*，蔣學俊，陳盼盼，李 君，賀 偉

目的 探討水凝膠攜帶腎素抑制劑阿利吉侖對心肌梗死后大鼠心室重構的影響。方法 70只Wistar大鼠隨機分成5組：假手術組(Sham組，0只)、磷酸緩沖液組(Pbs組，15只)、磷酸緩沖液+阿利吉侖組(Pbs+a組，15只)、水凝膠組(Gel組,15只)和水凝膠+阿利吉侖組(Gel+a組，15只)，后4組大鼠分別在心梗模型制作成功后，于心肌梗死區周邊注射等體積的磷酸緩沖液、含有1.5 mg阿利吉侖的磷酸緩沖液、1.5%的溫度敏感性水凝膠和含有1.5 mg阿利吉侖的1.5%溫度敏感性水凝膠；而假手術組只穿線不結扎，心肌梗死4周后，用病理切片方法統計心梗面積和膠原容積分數；Western blot的方法檢測心肌梗死后心肌組織中MMP-2、MMP-9、TIMP、TGF-β的蛋白含量。結果 心肌梗死4周后，56只大鼠存活，其中Sham組8只、Pbs組11只、Pbs+a組12只、Gel組12只、Gel+a組13只；Gel+a組的心梗面積和膠原容積分數明顯低于Pbs組(P<0.01)；心肌組織中MMP-2、MMP-9、TGF-β的蛋白含量明顯低于Pbs組(P<0.05)；而心肌組織中TIMP的含量明顯高于Pbs組(P<0.05)；Gel+a組這些作用被進一步增強。結論 溫度敏感性水凝膠攜帶阿利吉侖比單純應用水凝膠更能改善心肌梗死后大鼠的心室重構，具有協同的心肌保護作用。其可能機制是通過影響MMP-2、MMP-9、TIMP-1的活性及下調TGF-β的表達來影響膠原代謝，減少膠原的合成來改善心室重構及心肌梗死后的心功能。

阿利吉侖；溫度敏感性水凝膠；心肌梗死；心室重構

0 引言

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)后腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，RAAS激活后介導炎癥反應、細胞增生、纖維化，調節活性物質的基因表達，激活多樣細胞外信號轉導通路，均與心肌梗死后心臟組織修復及重構有關[1-2]。RAAS包括全身RAAS和局部RAAS，實驗證明抑制RAAS后能顯著改善心肌纖維化[3]。阿利吉侖最早于2007年由美國FDA批準上市，其主要是通過直接抑制腎素，從而抑制血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ，來抑制RAS系統。在動物實驗中發現，阿利吉侖可顯著改善心肌梗死后大鼠的改善心室重構[4-6]。

葡聚糖-聚己內酯-甲基丙烯酸羥乙酯共聚N-異丙基丙烯酰胺[Dextran-poly(e-caprolactone)-hydroxylethyl methacrylate/poly(N-isopropylacrylamide)，Dex-PCL-HEMA/PNIPAAm]水凝膠是一種人工合成的可降解的溫度敏感性生物材料。這種新型的高分子材料具有良好的生物相容性，前期試驗證明了這種溫度敏感性水凝膠注入體內后不具有生物毒性[7]。這種溫度敏感性水凝膠在4 ℃時為液態，37 ℃時為固態，因此，該水凝膠可直接注入靶組織并在溫度迅速升高的誘導下瞬時局部成膠[7]。利用水凝膠的局部濃度高、緩釋、無毒的特點，可提高阿利吉侖在局部心肌組織內的濃度。加上水凝膠本身對心肌梗死后的心室重構有抑制作用，可增加阿利吉侖對心肌梗死后的心肌組織的保護作用。本研究證實，可降解溫度敏感型Dex-PCL-HEMA/PNIPAAm水凝膠攜帶阿利吉侖注射于心肌梗死周邊區，能取得更好的心臟保護作用。

1 實驗方法和材料

1.1 實驗動物 70只4周齡雄性大鼠，平均體重160～180 g，購自武漢大學實驗動物中心，分籠飼養。

1.2 實驗藥物 阿利吉侖購自大連美侖公司，水凝膠由武漢大學高分子實驗室提供；基質金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinases-2,MMP-2)、MMP-9、基質金屬蛋白酶抑制劑TIMP-1(Tissue inhibitor metalloproteinase,TIMPs)抗體購自santa公司；轉化生長因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)抗體購自abcam公司；GAPDH抗體購自杭州賢至生物有限公司。

1.3 心梗模型的建立 將70只大鼠隨機分成5組：假手術組(Sham組)、模型對照組(磷酸緩沖液組即Pbs組)、水凝膠組(Gel組)、Pbs攜帶阿利吉侖組(Pbs+a組)、溫度敏感型水凝膠攜帶阿利吉侖組(Gel+a組)，各組經腹腔注射2%的戊巴比妥鈉(20 mg/kg)麻醉后，氣管插管，正中開胸，暴露心臟后，在左前降支(LAD)近端穿線并結扎，Ⅱ導聯出現ST段和(或)T波抬高或降低、結扎線以下心肌顏色變暗為結扎成功。其中假手術組只將縫線穿過冠狀動脈不結扎,其余各組在結扎成功后，分別在梗死周邊區的4個點注入以下藥物，Pbs組：注射75 μL Pbs溶液；Gel組：注射濃度為1.5%的75 μL水凝膠；Pbs+a組：注射75 μL含有1.5 mg阿利吉侖的Pbs溶液；Gel+a組：注射含有1.5 mg阿利吉侖的濃度為1.5%75 μL水凝膠。術后注射3 d青霉素(50萬IU/d)預防感染。

1.4 檢測指標

1.4.1 注射過量戊巴比妥鈉(200 mg/kg)處死實驗鼠，隨后取出心臟，并用肝素化生理鹽水灌洗心臟并分離左心室，每個心臟的一部分用4%多聚甲醛固定48 h，用石蠟包埋，在梗死部位垂直于長軸橫向進行心臟切片，厚度4 μm，每個樣本在不同層面取3張切片作為代表。行HE染色、改良Masson三色染色，顯微鏡下觀察梗死部位左心室的形態及水凝膠殘余情況。采用Image Pro Plus 6.0多媒體彩色病理圖像分析軟件測量梗死區面積，并計算梗死百分比。梗死百分比=梗死面積/左室總面積×100%。

應用Image Pro Plus 6.0多媒體彩色病理圖像分析軟件系統拍照，通過灰度調節區分膠原和非膠原成分，Masson染色組織中藍色為陽性膠原。并進行分析測定，計算心肌膠原含量百分比，即膠原容積分數(Collagen volume fraction，CVF：心肌膠原面積/所測同視野組織總面積，每張切片隨機選取10個不重復的視野，取平均值)。

大鼠處死后取心肌梗死周邊區的組織，提取組織蛋白后，采用 SDS-PAGE 電泳分析MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TGF-β蛋白的表達。

2 結果

70只大鼠用于本實驗，手術過程中死亡7只，造模成功后存活56只，其中假手術組8只，Pbs組、Gel組、Pbs+a組各存活11、12、12只，Gel+a組13只。手術前后各組間相比，大鼠體重未見明顯差異(表1)。

表1 各組大鼠體重變化(g)

2.1 心肌梗死面積分析 用Image Pro Plus 6.0多媒體彩色病理圖像分析軟件分析心肌梗死后發現，與假手術組比較，Pbs組、Gel組、Pbs+a組、Gel+a組的心梗面積明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)；與Pbs組比較，Gel組、Gel+a組的梗死面積明顯減小，差異有統計學意義(P<0.01)，提示注射Gel及Gel攜帶阿利吉侖的治療，有利于改善心肌重構，而Pbs+a組與Pbs組相比，差異無統計學意義(P=0.72)，由于藥物在體內無法達到有效的濃度；與單純Gel組比較，Gel+a組的心梗面積明顯減小，差異有統計學意義(P<0.01)(見表2、圖1)。

圖1 各實驗組心臟大體觀

表2 各組心肌梗死大鼠梗死面積百分比(%)

注：與Sham組比較，*P<0.01；與Pbs組比較，#P<0.01；與Gel組比較，△P<0.01

2.2 膠原容積分數分析 Masson染色后的心肌組織膠原部分為藍色，正常心肌組織顯紅色，顯微鏡下觀察，假手術組無膠原增生，心肌細胞及膠原排列整齊，其余各組均可見明顯膠原增生、斷裂，排列紊亂(圖2)。用Image Pro Plus 6.0多媒體彩色病理圖像分析軟件分析膠原容積分數后發現，與假手術組比較，Pbs組、Gel組、Pbs+a組、Gel+a組的CVF明顯升高，差異有統計學意義(P<0.01)；Gel組、Gel+a組較Pbs組CVF明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)；提示Gel及Gel攜帶阿利吉侖的治療有減少膠原沉積的作用；而Pbs+a組與Pbs比較，差異無統計學意義(P=0.76)，Pbs不具有緩釋的作用，所以阿利吉侖在體內無法達到有效的藥物濃度，無法起到治療作用；與單純Gel組比較，Gel+a組的CVF下降更加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)，說明水凝膠攜帶阿利吉侖能夠更好地抑制膠原的沉積。

圖2 各實驗組高倍鏡下膠原病理圖

表3 各組心肌梗死大鼠膠原容積分數(%)

注：與Sham組比較，*P<0.05；與Pbs組比較，#P<0.05；與Gel組比較，△P<0.05

2.3 Western blot檢測蛋白的表達 與假手術組比較，Pbs組、Gel組、Pbs+a組、Gel+a組的 MMP-2、MMP-9、TGF-β蛋白的表達明顯升高(P<0.05)，TIMP-1蛋白水平降低。與Pbs組比較，Gel組、Gel+a組的MMP-2、MMP-9、TGF-β蛋白的表達明顯降低(P<0.05)，TIMP-1的表達較Pbs組明顯升高，而Pbs+a組與Pbs組相比，各蛋白表達無明顯差異(P=0.723)，Gel+a組與單純Gel組比較，MMP-2、MMP-9、TGF-β蛋白的表達明顯降低，而TIMP-1蛋白的表達升高(表4、圖3、圖4)。

表4 蛋白含量統計表

注：與Sham組比較，*P<0.01；與Pbs組比較，#P<0.01；與Gel組比較，△P<0.05，△△P<0.01

圖3 各組蛋白含量

圖4 各組蛋白含量條形圖

3 討論

心肌梗死發生以后，伴隨一系列復雜的病理生理變化，包括心肌細胞、成纖維細胞、內皮細胞以及細胞外基質的變化，梗死部位的疤痕修復，心肌間質的纖維化，導致左室腔的大小、厚度和形態發生改變，這些改變總稱為左室重構(Ventricular remodeling，VR)[8]。心室重構不但影響心肌梗死后急性期的心功能狀態，而且是決定急性心肌梗死后心臟事件發生率和遠期預后的主要因素[8]。 膠原是細胞外基質的主要成分，約占細胞外基質的85%。心肌膠原網絡結構的主要功能是為心肌細胞提供支持框架，維持心室的幾何形態，決定心室順應性。間質膠原正常情況下處于合成與降解動態平衡，隨著年齡的增長，膠原合成多于降解，膠原沉積增加；在某些病理狀態下，如MI、高血壓、心肌炎、心肌病等，心肌膠原分泌增加，但膠原纖維間連接減少，而繼發心力衰竭時膠原纖維在心肌細胞間過多地累積，即發生替代性纖維化，膠原和纖連蛋白等ECM組分增加，心肌僵硬性增加，順應性降低，收縮和舒張功能障礙[9-11]。

本研究發現，各個實驗組與Sham組比較，心肌梗死面積和膠原容積百分比均明顯升高，說明各實驗組心肌均發生了心室重構。其中Gel組與Pbs組比較，心梗面積和膠原容積百分比均明顯減小，提示在梗死周邊區注射水凝膠可以抑制心肌梗死后心室重構，這與以前的研究結果一致[7-12]。而與單純注射水凝膠比較，注射水凝膠與阿利吉侖的混合物能進一步降低心肌梗死面積，提示復合物對心室重構的抑制作用更加明顯。

基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)由巨噬細胞分泌，其主要作用是降解細胞外基質，目前已經發現大概有20多種，而其中與心室重構關系密切的是MMP-2和MMP-9。Peterson等[13]研究證實了在心肌梗死大鼠心肌組織中MMP-2和MMP-9的含量和活性增高；MMP-2和MMP-9能降解膠原和基底膜成分，導致心肌膠原網絡的重構。運用慢性左心室衰竭的動物模型實驗發現：隨著左室擴大和功能障礙的發展，心肌MMPs的表達水平呈時間依賴性增加，同時伴有細胞外基質結構和成分的改變[14-16]，在心衰的代償期，MMP-2和MMP-9活性和含量降低，但隨著病情的進展，在心衰的失代償期，MMP-2和MMP-9活性和含量呈現增高的趨勢。

本實驗也證實，與Sham組比較，MMP-2和MMP-9的蛋白表達升高，與既往的研究結果一致；而與Pbs組比較，干預組Gel組和Gel+a組的MMP-2和MMP-9的含量明顯降低，提示Gel及Gel+a可以抑制心梗大鼠的MMP-2和MMP-9的過表達，與單純的Gel組比較，Gel+a組的MMP-2和MMP-9的含量降低更加明顯，這也提示水凝膠攜帶阿利吉侖能夠通過抑制MMP-2和MMP-9的表達來改善心肌重構。

MMPs的內源抑制物主要是TIMPs。MMPs的過度激活能導致MMPs/TIMP比例失調，而MMPs/TIMP比例失衡是導致心室重構和心肌纖維化的重要原因。在人體內TIMPs主要有4種，其中TIMP-1能抑制包括MMP-2及MMP-9在內的大多數MMPs。既往研究發現，心衰患者的MMP-2、MMP-9明顯升高，TIMP-1則降低，膠原代謝活躍，但是給予相關的抗心衰藥物治療后，隨著MMP-2、MMP-9的相應下降及TIMP-1的升高，心室重構及心功能也得到改善[17-18]。

本研究中也證實了與Sham組相比，各實驗組的TIMP-1降低，而與Pbs組比較，Gel組和Gel+a組的TIMP-1明顯升高；而Gel組和Gel+a組比較，后者心肌組織中TIMP-1含量升高更明顯，提示水凝膠攜帶阿利吉侖能通過調節MMPs/TIMP的比例平衡而改善心肌梗死后心室重構的作用。

轉化生長因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)具有雙向的作用，一方面對心臟有保護作用；另一方面，TGF-β可以促進內皮細胞和成纖維細胞的增殖，提高心肌組織內纖維粘連蛋白和膠原的表達，降低Ca2+及Mg2+依賴性ATP酶的活性和表達，導致心肌細胞的低分化和纖維組織的大量增生，因此，與心肌纖維化和心室重構的病理過程密切相關[19-20]。

本實驗研究發現，在各個實驗組，TGF-β明顯升高，這也證明了各實驗組存在明顯的心室重構。但與Pbs組比較，Gel組和Gel+a組的TGF-β明顯下降；Gel組與Gel+a組相比，Gel+a組的TGF-β下降更加明顯；水凝膠攜帶阿利吉侖能通過抑制TGF-β的過表達來抑制心室重構。

目前，隨著醛固酮拮抗劑、血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物已廣泛應用于臨床以改善心室重構，其局限性逐漸凸顯出來。大量的研究表明，在血管緊張素Ⅱ轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑應用過程中，會出現血漿醛固酮水平在短期內下降，長期治療后仍然增高，即醛固酮逃逸現象[21]。所以現在很多的研究者關注RAAS系統的限速酶-腎素。近年來最引人注目的腎素抑制劑為阿利吉侖，其主要是通過抑制腎素，從而抑制血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ來抑制RAS系統。在動物實驗中，阿利吉侖通過影響基質金屬蛋白酶的表達，從而顯著改善心肌梗死后大鼠的心室重構[4,22]。溫度敏感性水凝膠的機械強度與心肌相似,注射后可增加心室壁厚度和增強室壁機械強度，防止梗死區擴展、心室擴大、室壁瘤形成,并減少矛盾運動,從而延緩心室重構，改善心功能[23-25]。此外，Dex-PCL-HEMA/PNIPAAm水凝膠在體內能緩慢降解，通過其緩釋作用，能延長阿利吉侖的作用時間，從而能取得更好的心肌保護作用。

本實驗證實了在心臟局部注射水凝膠及阿利吉侖復合物能夠抑制膠原的生成，而其機制主要是通過抑制基質金屬蛋白酶和轉化生長因子的過表達以及上調金屬蛋白抑制劑的表達來改善心肌纖維化，從而達到抑制心室重構的目的。

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Effects of aliskren with thermosensitive hydrogel on rat ventricular remodeling after myocardial infarction

LIU Yang,LI Xiao-yan*,JIANG Xue-jun,CHEN Pan-pan,LI Jun,HE Wei

(Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430000,China)

Objective To investigate the effects of aliskren with thermosensitive hydrogel on rat ventricular remodeling after myocardial infarction.Methods Seventy male Wistar rats were randomly divided into five groups,Sham group(n=10),phosphate buffer solution group(Pbs group,n=15),phosphate buffer solution with aliskren group(Pbs+a group,n=15),thermosensitive hydrogel group(Gel group,n=15),thermosensitive hydrogel with aliskren group(Gel+a group,n=15),the four groups(Pbs gourp,Pbs+a gourp,Gel group,Gel+a group)were respectively injected 75 μL phosphate buffer solution,75 μL phosphate buffer solution with aliskren,75 μL thermosensitive hydrogel and 75 μL thermosensitive hydrogel with aliskren into the infarct area of rats after myocardial infarction.Four weeks later,the infarction area percentage and collagen volume fraction after separation of the heart were calculated.Protein expression of MMP-2,MMP-9,TIMP-1 and TGF-β were determined by Western blotting.Results There were 56 rats survived after myocardial infarction:Sham group，n=8;Pbs group,n=11;Pbs+a group,n=12;gel group,n=12;Gel+a group,n=13.The infarction area percentage and the collagen volume fraction was significantly lower in Gel+a group than Pbs group(P<0.01).Compared with the Pbs group,the protein expression of MMP-2,MMP-9,TGF-β were higher in Gel+a group(P<0.05),and the protein expression of TIMP was lower than Pbs group.Conclusion Aliskren with thermosensitive hydrogel can improve ventricular remodeling and cardiac function by regulating down the expression of MMP-2,MMP-9,TGF-β and regulating up TIMP-1 after myocardial infarction.

Aliskren;Thermosensitive hydrogel;Myocardial infarction;Ventricular remodeling

2014-07-23

武漢大學人民醫院，武漢 430000

國家自然科學基金(81170307)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501005

*通信作者