聲脈沖輻射力成像評(píng)價(jià)肝纖維化和肝硬化的臨床價(jià)值

莊 園丁 紅△朱宇莉陳世耀吳盛迪羅劍鈞徐 晨王文平

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，2消化科，3放射介入科，4病理科 上海 200032）

聲脈沖輻射力成像評(píng)價(jià)肝纖維化和肝硬化的臨床價(jià)值

莊 園1丁 紅1△朱宇莉1陳世耀2吳盛迪2羅劍鈞3徐 晨4王文平1

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，2消化科，3放射介入科，4病理科 上海 200032）

目的探討聲脈沖輻射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術(shù)在無創(chuàng)評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化及肝硬化嚴(yán)重程度的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法采用ARFI技術(shù)檢測(cè)159例患者的肝臟彈性參數(shù)（Vs），以肝纖維化病理分期為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，其中69例肝硬化患者根據(jù)Child-Pugh評(píng)分進(jìn)一步分為代償期或失代償期肝硬化組。比較肝彈性參數(shù)與肝纖維化程度和肝靜脈壓力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）的相關(guān)性。結(jié)果ARFI所測(cè)各組肝Vs分別為：S0期（1.06±0.13）m/s、S1期（1.16±0.07）m/s、S2期（1.30 ±0.18）m/s、S3期（1.52±0.26）m/s和肝硬化組（1.88±0.41）m/s［代償組（1.87±0.13）m/s、失代償組（2.12±0.41）m/s］。除S0與S1期外，其余各組間彈性參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ARFI診斷不同分期的受試者工作特征曲線下面積分別為0.952（S≥S2）、0.942（S≥S3）、0.914（肝硬化）和0.740（失代償期肝硬化）；對(duì)應(yīng)的肝Vs最優(yōu)值分別為1.26、1.37、1.50和1.84 m/s，相應(yīng)的敏感度分別為85.2%、88.9%、80.0% 和72.0%，特異度分別為99.7%、86.2%、87.8%和70.5%。對(duì)肝失代償期患者，肝Vs與HVPG相關(guān)系數(shù)為0.748，以2.03 m/s為截點(diǎn)值判斷臨床嚴(yán)重門脈高壓（HVPG≥16 mm Hg）的曲線下面積為0.964，敏感度和特異度分別為93.3%和99.3%。結(jié)論ARFI技術(shù)不僅可間接評(píng)估慢性肝病患者的肝纖維化程度，并可進(jìn)一步評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度，為臨床提供重要的治療和預(yù)后指導(dǎo)信息。

肝纖維化； 肝硬化； 聲脈沖輻射力成像； 門脈高壓； 肝靜脈壓力梯度

肝纖維化是許多慢性肝病的一個(gè)共同病理基礎(chǔ)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可減輕或者逆轉(zhuǎn)纖維化，但若病因持續(xù)存在，可進(jìn)展為失代償期肝硬化甚至肝癌。因此，對(duì)肝纖維化的早期定量分析及對(duì)肝硬化的嚴(yán)重程度評(píng)估具有重要的臨床意義。目前，作為肝纖維化分期金標(biāo)準(zhǔn)的肝組織活檢存在取樣及觀察者誤差等不足，且其為有創(chuàng)性檢查，也不宜作為隨訪肝纖維化進(jìn)展的首選。聲脈沖輻射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術(shù)是近年來發(fā)展的無創(chuàng)評(píng)估肝組織硬度的超聲新技術(shù)，其可重復(fù)性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單且準(zhǔn)確率高。本研究旨在探索ARFI技術(shù)在評(píng)價(jià)慢性肝病患者肝纖維化及肝硬化嚴(yán)重程度方面的臨床價(jià)值與應(yīng)用前景。

資料和方法

研究對(duì)象選取2011年2月至2015年4月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就醫(yī)的159例患者，包括經(jīng)超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢的慢性肝病患者96例和行肝部分切除術(shù)的肝腫瘤患者63例。其中男性99例，女性60例，年齡為24～69歲，平均（43.1± 11.2）歲；并除外有肝惡性腫瘤、門脈栓子等。所有患者在穿刺或手術(shù)前1周內(nèi)接受肝實(shí)質(zhì)的超聲彈性檢測(cè)。肝纖維化病理分期依據(jù)2000年病毒性肝炎防治方案標(biāo)準(zhǔn)：S0期，無纖維化期匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大；S1期，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2期，匯管區(qū)周圍纖維化纖維隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3期，纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；S4期，早期肝硬化。根據(jù)肝組織病理結(jié)果將患者分為肝纖維化組（S0～S3期，90例）和肝硬化組（S4期，69例）；根據(jù)Child-Pugh分級(jí)將肝硬化組分為代償組（Child A級(jí)，40例）和失代償組（Child B、C級(jí)，29例）。

儀器和方法用西門子Acuson S2000彩色超聲儀進(jìn)行肝臟ARFI檢查，探頭為4C1凸陣探頭，頻率為1.5～4.0 MHz。ARFI檢測(cè)均由同一超聲醫(yī)師操作，患者取仰臥位或左側(cè)臥位，探頭置于肝右前葉，將取樣框垂直置于距探頭表面4～5 cm的肝實(shí)質(zhì)感興趣區(qū)，并避開可見管道（圖1）。檢測(cè)時(shí)囑受檢者暫停呼吸，維持探頭與掃查部位的垂直和固定，每例患者測(cè)量10次，所測(cè)剪切波速度（Vs）即本文所述肝彈性參數(shù)，單位為m/s。

肝穿刺活檢在超聲引導(dǎo)下采用自動(dòng)活檢槍（18 G）經(jīng)皮行肝穿刺，肝組織置于10%甲醛溶液中固定，石蠟切片，常規(guī)HE染色及網(wǎng)狀纖維染色，光學(xué)顯微鏡觀察。

在ARFI檢查后1天內(nèi)，由介入科醫(yī)師對(duì)肝功能Child-Pugh B、C級(jí)的失代償期患者行肝靜脈壓力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）測(cè)定。患者取仰臥位，取右側(cè)頸靜脈做穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因局部麻醉。采用微穿刺系統(tǒng)穿刺成功后，交換入7F導(dǎo)管鞘，4F Cobra導(dǎo)管與導(dǎo)絲協(xié)助進(jìn)入下腔靜脈后，插管至肝右靜脈，造影證實(shí)肝右靜脈回流通暢，交換入Stiff導(dǎo)絲，引入直徑10 mm球囊，隨后連接自動(dòng)測(cè)壓儀，讀取壓力圖波形穩(wěn)定后的數(shù)據(jù)，即肝靜脈游離壓，之后膨脹導(dǎo)管頂端的球囊完全堵塞肝靜脈，再次造影，證實(shí)肝靜脈堵塞完全，重新校準(zhǔn)測(cè)壓儀，讀取壓力波形穩(wěn)定后的數(shù)據(jù)，即肝靜脈楔壓。計(jì)算肝靜脈楔壓與肝靜脈游離壓的差值，即HVPG。

圖1 ARFI技術(shù)檢測(cè)肝硬化患者肝彈性參數(shù)示意圖Fig 1 Measurement of liver elastic parameter with ARFI technique

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析與檢驗(yàn)。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較根據(jù)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布及方差齊性來選擇采用參數(shù)或非參數(shù)檢驗(yàn)分析，采用最小顯著差值法（least significant difference，LSD）行各組均數(shù)多重比較，應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線對(duì)各期纖維化進(jìn)行分析。采用Pearson相關(guān)性分析探討肝彈性參數(shù)與HVPG之間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

不同肝纖維化分期及肝硬化患者肝彈性參數(shù)159例患者病理分期結(jié)果示：S0期18例、S1期15例、S2期32例、S3期25例和肝硬化69例。通過ARFI技術(shù)測(cè)定的不同分組肝Vs、95%CI及分布情況見表1，可見隨著肝纖維化程度的不斷進(jìn)展，肝彈性參數(shù)不斷增加。采用LSD法對(duì)各組肝Vs進(jìn)行多重比較，發(fā)現(xiàn)除肝纖維化S0期與S1期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各組Vs之間的差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 不同肝纖維化組及肝硬化組肝彈性參數(shù)值Tab 1 Liver elastic parameter of different stage of liver fibrosis and cirrhosis groups（±s）

表1 不同肝纖維化組及肝硬化組肝彈性參數(shù)值Tab 1 Liver elastic parameter of different stage of liver fibrosis and cirrhosis groups（±s）

ARFI技術(shù)診斷各期肝纖維化及肝硬化的ROC曲線分析對(duì)不同肝纖維化及肝硬化組彈性參數(shù)進(jìn)行ROC曲線下分析（圖2），結(jié)果顯示：ARFI技術(shù)診斷S≥S2的ROC曲線下面積（area under the receiver operator characteristic curve，AUROC）為0.952，最優(yōu)值為1.26 m/s，敏感度和特異度分別為85.2%及99.7%；診斷S≥S3的AUROC為0.942，最優(yōu)值為1.37 m/s，敏感度和特異度分別為88.9%及86.2%；診斷肝硬化的AUROC為0.914，最優(yōu)值為1.50 m/s，敏感度和特異度分別為80.0% 及87.8%。

肝彈性參數(shù)與失代償期肝硬化HVPG相關(guān)性比較肝硬化代償組和失代償組間的肝Vs值分別為（1.87±0.13）m/s和（2.12±0.41）m/s，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。采用AUROC法對(duì)2組患者進(jìn)行分析示：以彈性參數(shù)1.84 m/s為截點(diǎn)值判斷臨床失代償期肝硬化的AUROC為0.740，敏感度和特異度分別為72.0%及70.5%（圖2）。

失代償患者的肝Vs與HVPG的Pearson分析示兩者之間呈高度正相關(guān)關(guān)系（r=0.748，P＜0.01），即隨著門脈壓力的升高，肝Vs呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)，以彈性參數(shù)2.03 m/s為截點(diǎn)值判斷肝失代償患者嚴(yán)重門脈高壓（HVPG≥16 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa，下同）的AUROC為0.962，敏感度和特異度分別為93.3%及99.3%（圖3）。

圖2 ARFI技術(shù)診斷S≥S2、S≥S3、肝硬化及失代償期肝硬化的ROC曲線Fig 2 ROC curve of diagnosing fibrostic stage of S≥S2，S≥S3，cirrhosis and decompensated cirrhosis by ARFI technique

圖3 以彈性參數(shù)2.03 m/s為截點(diǎn)值判斷肝失代償患者嚴(yán)重門脈高壓的ROC曲線Fig 3 ROC curve of evaluating clinical severe portal hypertension of decompensated cirrhotic patients with cut-off value of 2.03 m/s

討 論

慢性肝病嚴(yán)重威脅人類健康，由于其潛在危害性和及時(shí)干預(yù)的可逆性，準(zhǔn)確診斷慢性肝病肝纖維化的分期對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥及監(jiān)測(cè)療效具有重要意義。若病因持續(xù)存在，肝纖維化可進(jìn)展為失代償期肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅患者生命。而金標(biāo)準(zhǔn)肝組織穿刺活檢為有創(chuàng)檢查，不宜于慢性肝病患者的長(zhǎng)期隨訪，為了彌補(bǔ)肝組織活檢的不足，臨床亟需關(guān)于肝纖維化診斷的影像學(xué)及血清學(xué)無創(chuàng)評(píng)估手段。

ARFI技術(shù)是2009年面世并逐漸發(fā)展的新一代超聲彈性成像技術(shù)，通過實(shí)時(shí)超聲向需要探測(cè)組織硬度的感興趣區(qū)發(fā)射推進(jìn)脈沖，可使局部產(chǎn)生形變并產(chǎn)生橫向剪切波，特定的電子系統(tǒng)采集組織內(nèi)剪切波信號(hào)并演算出剪切波速度值（Vs），進(jìn)而進(jìn)行組織彈性模量估計(jì)。目前應(yīng)用ARFI技術(shù)評(píng)估肝纖維化程度的國(guó)內(nèi)外報(bào)道很多［1-5］，丁紅等［5］發(fā)現(xiàn)ARFI技術(shù)可用來無創(chuàng)反映肝組織的彈性硬度，間接評(píng)估肝纖維化。Nierhoff等［1］的薈萃分析結(jié)果顯示ARFI彈性與肝纖維化分期顯著相關(guān)，診斷F≥2、F≥3及F=4的截點(diǎn)值分別1.35、1.61及1.87 m/s，這與本研究結(jié)果趨勢(shì)相一致，即隨著肝纖維化程度的加重，肝臟Vs逐漸增高，表明ARFI技術(shù)可應(yīng)用于慢性肝病肝纖維程度的評(píng)估，且其重復(fù)性及準(zhǔn)確率相對(duì)較高，是無創(chuàng)評(píng)價(jià)肝纖維化的重要影像學(xué)手段。

但當(dāng)肝纖維化逐漸進(jìn)展甚至到達(dá)失代償肝硬化時(shí)，無法通過病理分期進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，而臨床主要依靠Child-Pugh分級(jí)進(jìn)行肝硬化嚴(yán)重程度評(píng)估，本研究根據(jù)肝組織活檢及Child-Pugh分級(jí)結(jié)果對(duì)肝硬化患者進(jìn)一步分組，結(jié)果示肝硬化代償組及失代償組之間肝Vs差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而以1.84 m/ s為臨界值判斷失代償期肝硬化具有一定價(jià)值，可為臨床評(píng)估肝硬化程度及治療方案的選擇提供相關(guān)指導(dǎo)。除此之外，門脈高壓是肝失代償期的主要表現(xiàn)之一，HVPG是目前臨床上評(píng)判患者門脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)，可為患者上消化道出血的預(yù)防、治療方案的選擇及預(yù)后的判斷提供指導(dǎo)，HVPG≥16 mm Hg與出血不易控制相關(guān)，HVPG＞20 mm Hg提示患者宜接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療，而治療的目標(biāo)是使門脈壓力下降到12 mm Hg以下［6］。但該方法為有創(chuàng)操作，也不適宜于需長(zhǎng)期隨訪的患者。有報(bào)道稱肝臟彈性測(cè)定與門脈壓力有較高的相關(guān)性，隨著門脈壓力的升高，肝臟彈性也相應(yīng)升高［7-9］，這與本研究所示肝彈性指數(shù)與HVPG具有高度相關(guān)性（r=0.748，P＜0.01）相一致，且以2.03 m/s為截點(diǎn)值評(píng)價(jià)臨床嚴(yán)重門脈高壓具有較高的準(zhǔn)確性、靈敏度和特異度，這說明ARFI所測(cè)肝彈性參數(shù)可比較好的反映失代償期肝硬化患者門脈高壓情況，間接反應(yīng)肝硬化嚴(yán)重程度，作為有創(chuàng)HVPG測(cè)定的重要補(bǔ)充性手段，具有不可忽視的臨床價(jià)值，有待大樣本多中心的臨床研究證實(shí)。但ARFI技術(shù)也具有一些缺點(diǎn)：其主要對(duì)肝右葉進(jìn)行彈性測(cè)定，且取樣框較小，如若肝臟硬化程度不均勻，難以客觀反映硬變程度；同時(shí)也受患者肥胖、肋間隙較窄、患者屏氣不佳等因素的影響。

總之，本研究提示ARFI技術(shù)檢測(cè)的肝實(shí)質(zhì)彈性與纖維化程度呈正相關(guān)，可間接預(yù)測(cè)慢性肝病患者的肝硬變程度，為臨床提供了一種簡(jiǎn)便的評(píng)估肝纖維化的影像學(xué)技術(shù)。更重要的是，ARFI可通過反映患者門脈高壓嚴(yán)重程度而進(jìn)一步對(duì)肝硬化進(jìn)行評(píng)估。但鑒于HVPG測(cè)壓價(jià)格昂貴，行HVPG的患者例數(shù)相對(duì)較少，這也是本研究的局限性。期待未來有更先進(jìn)的設(shè)備及更多的前瞻性研究，來探討無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化及肝硬化嚴(yán)重程度的新手段，為臨床提供更多指導(dǎo)信息。

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Acoustic radiation force impulse elastography：evaluation of liver fibrosis and cirrhosis

ZHUANG Yuan1，DING Hong1△，ZHU Yu-li1，CHEN Shi-yao2，WU Sheng-di2，LUO Jian-jun3，XU Chen4，WANG Wen-ping1
（1Department of Ultrasound，2Department of Gastroenterology，3Department of Interventional Radiology，4Department of Pathology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

ObjectiveTo explore the value of non-invasive acoustic radiation force impulse（ARFI）technique in the assessment of chronic liver fibrosis and cirrhosis.MethodsOne hundred and fiftynine patients were enrolled and divided into five groups by pathological staging system in our research，in which 69 cirrhotic patients were further divided into compensated cirrhosis group and decompensated cirrhosis group according to the Child-Pugh grade standard.All the patients were examined withARFI technique to obtain the liver elastography parameter（Vs），which were compared to the severity of liver fibrosis and cirrhosis and hepatic vein pressure gradient（HVPG），respectively.ResultsThe average liver Vs were（1.06±0.13）m/s for fibrosis stage S0，（1.16±0.07）m/s for S1，（1.30±0.18）m/s for S2，（1.52±0.26）m/s for S3，and（1.88±0.41）m/s for cirrhosis［（1.87 ±0.13）m/s for compensated cirrhosis，（2.12±0.41）m/s for decompensated cirrhosis］.The comparison of Vs between all groups showed statistical difference（P＜0.05）expect for S0 and S1 group.The areas under the receiver operating characteristics curve（AUROC）for the diagnosis of fibrosis S≥S2，S≥S3，cirrhosis and decompensated cirrhosis were 0.952，0.942，0.914 and 0.740，respectively.The cut-off values obtained were 1.26 m/s，1.37 m/s，1.50 m/s，and 1.84 m/s，with the corresponding sensitivity of 85.2%，88.9%，87.8%，72.0%and specificity of 99.7%，86.2%，80.0%，70.5%.For decompensated cirrhotic patients，the correlation coefficient between hepatic elastography parameter and HVPG was 0.748.And the cut-off value of predicating clinical severe portal hypertension（HVPG≥16 mm Hg）was 2.03 m/s（AUROC 0.964），with the sensitivity and specificity of 93.3%and 99.3%.ConclusionsAs a non-invasive elastography technique for the evaluation of liver stiffness，ARFI could not only be used to analyze the stage of liver fibrosis in patients with chronic liver diseases，but also to assess the severity of cirrhosis，which offer valuable information for better therapeutic strategies and prognosis of chronic liver diseases.

liver fibrosis； cirrhosis； acoustic radiation force impulse； portal hypertension；hepatic vein pressure gradient

R 657.3+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.05.001

2015-03-26；編輯：王蔚）

上海市自然科學(xué)基金（14ZR1406800）

△Corresponding author E-mail：ding.hong@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Natural Science Foundation of Shanghai（14ZR1406800）.