類風濕性關節炎與IL-1/IL-1Ra平衡關系的研究進展

汪潔岳野成文翔虎義平馬應亞王均張鵬▲

1.中國科學院深圳先進技術研究院轉化醫學研究與發展中心，深圳518055；2.中國科學技術大學納米學院，蘇州215123

類風濕性關節炎與IL-1/IL-1Ra平衡關系的研究進展

汪潔1，2岳野1成文翔1虎義平1馬應亞1，2王均2張鵬1▲

1.中國科學院深圳先進技術研究院轉化醫學研究與發展中心，深圳518055；2.中國科學技術大學納米學院，蘇州215123

類風濕性關節炎（RA）為常見的自身免疫疾病，其發生、發展與眾多炎性因子相關，白細胞介素1（IL-1）是一種炎癥反應的重要介質，在人體的自然反應和病理條件導致慢性炎癥的發展中都有重要作用，然而在抗炎細胞因子的影響下，體外IL-1炎癥作用可以被一個特別強大的抑制劑——IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）抑制或者消除。目前研究顯示，IL-1通過與Ⅰ型IL-1受體結合，可激活系列信號轉導通路進而誘發關節軟骨和骨侵蝕，同時可誘導其他炎性因子表達，協同加劇關節破壞，而IL-1Ra可牢固結合Ⅰ型IL-1受體，抑制IL-1的生物學效應，因此，RA患者體內IL-1/IL-1Ra的動態平衡對于該病的轉歸至關重要。深入對RA發病中IL-1/IL-1Ra平衡的認識對該病的預防、治療及轉歸具有重要作用。

類風濕性關節炎；IL-1；IL-1Ra；平衡

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種多因素引起的全身免疫性疾病，主要表現為累及多個關節的滑膜炎以及進行性關節破壞，最終導致受累關節功能完全喪失，具有較高的致殘率和死亡率。據相關統計，世界范圍內有1%的人口患有RA，而且女性相比男性更易發病。目前對RA病因的研究還不十分清楚，遺傳、感染、性別等因素均與其發病相關。臨床上主流的治療策略是通過抑制發病過程中炎性因子的釋放阻斷炎癥反應進而控制疾病的發展。在眾多RA相關炎癥因子中，白細胞介素1（IL-1）及其受體拮抗劑（IL-1Ra）是最受關注的一對，它們之間相互影響制約的內在平衡密切影響著RA的發展和轉歸。在很多風濕性疾病中，IL-1和IL-1Ra的失調起到促進炎癥反應和組織重構的作用。

1 IL-1家族細胞因子和受體

IL-1家族細胞因子包括10種不同的配體：白細胞介素1α（interleukine 1α，IL-1α）、IL-1β、IL-18、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-1F10、IL-33，它們都有一定的氨基酸序列同源性，其中IL-1α，IL-1β和IL-18的生物特性已經有了很多研究。IL-1的生物學活性是由IL-1α和IL-1β這兩個細胞因子調控的，它們都可以結合同樣的受體。人類IL-1α和IL-1β之間的氨基酸同源性為22%。IL-1α和IL-1β合成為31 kDa前體多肽（pro-IL-1α和pro-IL-1β）最后裂解生成17 kDa的成熟IL-1α和IL-1β，這兩個IL-1蛋白質有不同的細胞定位模式和成熟和分泌的機制（圖1），pro-IL-1α的N端包含一個核定位序列，在細胞核中有很高濃度。十四烷酰化之后，pro-IL-1α也可以作為一個膜結合的細胞因子，可能參與細胞間的相互作用。IL-1α和IL-1β之間的顯著差異是pro-IL-1β沒有生物活性，然而，不管前體或成熟的IL-1α都可以結合受體，引起細胞反應。此外，大多數IL-1還與細胞膜有關聯，通過細胞與細胞之間的連接來發揮功能[1]。

圖1 IL-1α和IL-1β細胞定位以及合成和成熟

IL-1受體（IL-1 receptor，IL-1R）家族由10個成員組成的，即Ⅰ型IL-1受體（IL-1RⅠ），Ⅱ型IL-1受體（IL-1RⅡ），IL-1R輔助蛋白（IL-1RAcP）等。IL-1Ra結合到IL-1α和IL-1β相同的受體但不引起任何細胞內的反應。IL-1Ra阻止IL-1和它的細胞表面受體之間的相互作用，因此被當作一種天然抑制劑。IL-1Ra和IL-1α，IL-1β分別有18%和26%的氨基酸序列同源性。IL-1α，IL-1β，IL-1Ra基因在人類染色體2q14區域[2]相互靠近而且非常相似。

IL-1可以結合3個不同的受體，IL-1RI、IL-1RⅡ和IL-1RAcP，表達出來是細胞膜蛋白或可溶性蛋白質。IL-1和IL-1RⅠ結合誘發IL-1RAcP的招募和下游細胞信號。IL-1RⅡ有一個短的胞質域（29個氨基酸），不轉換任何細胞內信號。IL-1RⅡ可能只作為誘餌受體存在于細胞表面或在細胞微環境作為一種可溶性酶分解產物在細胞外部分。IL-1Ra與IL-1RⅠ親和力最高。IL-1Ra和細胞表面IL-1RⅠ的結合幾乎是不可逆轉的，解離率非常低。相比之下，IL-1β與IL-1RⅡ親和力更高，因此，不管是膜型或可溶型的IL-1RⅡ都可以作為IL-1β信號傳導的天然抑制劑。除此之外，IL-1F7與IL-18BP結合并增強其抑制IL-18活性的能力[3]。IL-1F6，IL-1F8 IL-1F9與IL-1受體相關蛋白2（IL-1 receptor-related protein，IL-1Rrp2）和IL-1RAcP結合誘導類似IL-1的信號，但是需要更高濃度（100～1000倍）[4]。

2 IL-1與RA

在機體處于炎癥情況下，IL-1被大量表達，它的兩種亞型——IL-1α和IL-1β在介導炎癥和免疫過程中發揮重要作用。適量的IL-1可以增強機體抵御外界入侵的能力，而過多IL-1或其他前炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等則引起關節損害，表現出類似RA的癥狀[5-8]。RA患者關節滑液中可以發現高濃度的IL-1β[9]，其主要由巨噬細胞、活化T細胞、成纖維細胞及軟骨細胞分泌[10]。在疾病發展過程中，單核/巨噬細胞與活化T細胞的直接接觸可以產生更多的IL-1β，該過程可以被脫輔基脂蛋白載脂蛋白-1競爭性活化T淋巴細胞所阻斷[11]。在RA發病中IL-1可以刺激成纖維細胞增殖和血管翳生成，誘導產生更多前列腺素E2，引起白細胞向滑膜部位聚集以及金屬基質蛋白酶、膠原酶的分泌（圖2）。通過這些效應IL-1介導了骨、軟骨及關節旁組織的破壞，抑制軟骨中蛋白多糖的合成加速其退變[12]。研究表明，在RA發病過程中IL-1和TNF-α可以協同作用，它們協同作用對關節軟骨損傷的影響更大、作用更直接，共同促進破骨細胞的分化和成熟，抑制Ⅱ型膠原的分泌而促進Ⅰ型膠原的產生，加劇關節的破壞[13]。除此以外，IL-1還可以誘導其他炎性因子的表達。

圖2 IL-1和TNF-α在RA組織破壞中的機制

對RA模型的研究顯示，IL-1在動物發病起始階段的血清中濃度較高，而且滑膜組織內也可檢測到高強度的IL-1表達[14]。兔膝關節腔內直接注射IL-1可以引起多形核細胞和單核細胞聚集以及軟骨基質內蛋白多糖的丟失[15]，注射可以表達人類IL-1β的基因載體后，模型動物表現為嚴重進行性關節破壞，其發病狀態與人類RA類似[16]。RA模型中IL-1的以上效用可以通過應用其抗體阻斷而得到緩解。在膠原誘導關節炎小鼠中應用IL-1抗體后發現其關節軟骨基質降解程度明顯減輕而蛋白多糖合成增加[17]。

IL-1以上生物學效應主要是通過與細胞膜上的IL-1RⅠ結合而引起的。在體內細胞膜的表面存在著10種IL-1表面受體，其中最重要的是IL-1RⅠ、IL-1RⅡ和IL-1RAcP，它們共同參與了IL-1結合及信號轉導過程。IL-1RⅠ和IL-1RAcP屬于IL-1/Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）超家族成員，在胞內區都擁有一個Toll-IL-1受體結構域（Toll-IL-1 receptor domain，TIR結構域）。當IL-1RⅠ、IL-1RAcP和IL-1形成復合物后，TIR結構域可以與接頭蛋白MyD88結合，激活IL-1R相關蛋白激酶（IRAK），后者連續激活核因子κB（NF-κB）和細胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）轉錄因子如JNK和p38等。值得注意的是在信號傳導過程中，NF-κB對IL-1基因的轉錄調節作用尤為重要。另外其他轉錄因子如Spi-1、PU.1等也是必不可少的[18]。經過一系列信號傳導過程最終引起細胞核內相關基因表達變化而產生生物學效應。IL-1RⅡ胞內區沒有TIR結構而且其胞內域較短，因此IL-1RⅡ只能作為一個捕獲受體而沒有細胞內受體后信號轉導的功能，不能產生IL-1生物效應從而對IL-1起到負調控的作用[19]。

很多實驗結果表明，IL-1過量表達可以引起RA、非感染性肝炎、胰腺炎等疾病。IL-1和IL-1R在體內結合從而激發細胞發生一系列生物反應來發揮作用，因此如果可以阻斷其與IL-1R的結合，就可以防止IL-1過量表達引起疾病（圖3）。

圖3 IL-1靶向治療的機制

3 IL-1Ra與RA

IL-1Ra最早在20世紀80年代被發現[20]，體內自然存在的IL-1Ra是具有22-26 kDa的糖蛋白，其可以牢固地結合Ⅰ型IL-1受體，使IL-1完全喪失對其受體的激活功能而自己本身并不激活細胞的活性，其重組17 kDa形式保留了全部的IL-1抑制能力。因為IL-1Ra可強烈抑制IL-1的各種影響，IL-1Ra被認為是炎癥的一個重要的啟動因子，通過IL-1進行整體免疫應答的調節。研究表明，正常狀態下IL-1與IL-1受體結合而引起的生理效應很大程度上受到兩者結合程度的調控[21]。在發病過程中關節炎動物的滑膜組織內雖然可以產生IL-1Ra，但是由于其數量有限，不能完全抵抗IL－1的作用。體外研究[22]表明，大量的IL-1Ra（10-100倍）才能對IL-1產生有效的抑制作用，這可能是由于在IL-1RAcP存在下IL-1和IL-1Ra不同的親和力和（或）IL-1Ra注射一次的半衰期太短，因此單純依靠體內天然產生的IL-1Ra不足以抑制疾病的發展。RA患者血液中IL-1/IL-1Ra比例較高，從而進一步導致骨和軟骨的破壞[23]。相關機制研究[24]顯示，IL-Ra缺失可以導致IL-1介導的T細胞依賴性抗體生成增加，促進炎癥的發展。IL-1Ra是由外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMCs）產生的，在新近發病的RA患者體內發現血液中IL-1β含量減少而IL-1Ra的含量增加，由此有人把IL-Ra作為衡量早期RA患者關節破壞的獨立指標[25]。對RA患者基因多態性的研究表明，許多影響到IL-1Ra的等位基因與TNF拮抗劑依那西普（etanercept）的治療效果存在相關性[26]。基于體內IL-1/IL-1Ra的動態平衡理論，通過導入外源性IL-1Ra恢復在RA發病中破壞的平衡關系已經成為該病治療中的重要指導思想之一。

使用IL-1Ra治療RA的基本原理來源于類風濕性患者滑膜中IL-1α和β水平的大量升高，同時血清和關節滑液中IL-1β的含量也大幅度升高[27]。目前，應用IL-Ra治療RA在動物模型和患者中都取得了很好的效果。有文獻研究表明，在免疫復合物誘導小鼠關節炎模型[14]和兔抗原誘導關節炎模型中應用ILRa可以明顯抑制炎癥的發展，減輕骨和軟骨的破壞[28]。同時也發現過度表達IL-Ra的轉基因鼠很少發生膠原誘導性關節炎[29]。對RA患者靜脈注射IL－Ra不但可以抑制白細胞向滑膜部位浸潤及IL-1引起的關節軟骨蛋白多糖合成減少而且可以減少破骨細胞活化及基質金屬蛋白酶的釋放，從而對RA發病中的骨和軟骨起到保護作用。

目前臨床上已經有對應IL-Ra的商品藥物應用，阿那白滯素（Anakinra）是最重要的制劑之一。Anakinra是一種以大腸埃希菌為表達宿主，非糖基化的，比天然的IL-1Ra在N端多了一個蛋氨酸殘基的重組人類IL-Ra，半衰期也很短，所以稍微增加了皮下注射量。除了單獨使用外，還可以與TNF阻斷劑外的抗類風濕性關節炎藥物聯合使用，副作用較小[30]。動物實驗結果顯示，Anakinra可以抑制膠原誘導關節炎小鼠對Ⅱ型膠原的抗體反應，保護骨和關節免受進一步的破壞[31]。長期多中心臨床應用療效評估結果表明，應用Anakinra可以明顯延緩RA患者關節破壞的速度和程度，減輕疼痛，使疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分指數明顯降低[32]。

除了新藥的開發，隨著基因工程的快速發展，通過導入目的基因治療RA的技術也日漸成熟。目前已經可以通過各種轉染方法將編碼IL－Ra基因的質粒或腺病毒導入到RA動物模型體內使IL-Ra蛋白持續表達并取得了較好的療效[33-35]，但是由于通過病毒載體進行基因治療具有風險性，而且還可以激發體內的免疫反應，利用新的非病毒載體攜帶相關基因治療RA的方法也在積極的研究中。

4 IL-1和IL-1Ra之間的生理平衡

對比萊姆關節炎和膝關節炎的臨床過程的相關研究證實了IL-1Ra是一個重要的抗炎因子。IL-1過剩導致了IL-1/IL-1Ra失衡，從而引起慢性炎癥。患者關節滑液高濃度IL-1Ra和低濃度的IL-1β可以快速解決關節炎急性發作，而患者細胞因子濃度的反模式有一個持久的過程[36]。此外，一些研究[7]表明，在RA患者中IL-1Ra/IL-1β比率很低，從而導致關節的炎癥和隨后的組織破壞。對膠原誘導關節炎大鼠模型的觀察顯示，隨著疾病的發展滑膜中IL-1/IL-1Ra比例持續升高，而且其與關節炎指數的升高呈正相關。相比之下，在接下來的時間點IL-1β/IL-1Ra比率降低。這些變化與關節中炎癥水平逐步降低有關，從而進一步強調IL-1和IL-1Ra的平衡在調節炎癥反應中的重要作用。

此外，在缺乏所有IL-1Ra不同亞型基因敲除小鼠的實驗模型研究中，清晰的證明了IL-1Ra調節炎癥反應的作用[37]。此外，根據他們飼養的背景，這些小鼠自發發展動脈炎癥或慢性炎癥性關節炎[38]。后來的研究表明，缺乏IL-1Ra導致關節炎的發展是通過提高IL-1誘導的T細胞依賴型抗體的產生[24]。最近的一項研究表明，IL-1Ra基因缺失的小鼠體內會引起自身免疫疾病和嚴重的關節炎，強調了IL-1/IL-1Ra平衡在維持關節的正常生理功能和免疫系統的穩態中的重要性。然而，在缺少IL-17的IL-1Ra基因缺失老鼠模型中并沒有發生關節的炎癥，從而進一步證明了內源性IL-1對T細胞的調控功能[39]。同時觀察到IL-1Ra基因缺失老鼠的動脈炎似乎也被效應T細胞調節[40]。

5 研究展望

我們已經知道單核細胞/巨噬細胞在炎癥部位生產IL-1β和腫瘤壞死因子可能是由細胞直接接觸刺激浸潤T細胞，所以需要藥劑能夠阻止這種機制。很多公司目前正在努力開發合成IL-1受體拮抗劑（模擬肽），IL-1RⅠ抗體，抑制IL-1信號通路（通過MyD88或IL-1R相關激酶（IRAK）。我們可以預料到第一代IL-1抑制劑將很快被更強有力的IL-1抑制分子所取代。隨著對RA發病機制以及病理過程研究的深入，新的治療方法及治療思路不斷涌現，但是IL-1作為其發病炎癥反應中的核心因子之一，在RA治療過程中恢復IL-1/IL-1Ra的平衡仍是十分重要的指導策略。相信隨著更多治療手段尤其是基因載體技術的日益完善，通過非病毒載體攜帶IL-Ra基因治療RA必將取得更好的效果。

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Reaearch advance between rheumatoid arthritis and IL-1 and IL-Ra balance

WANG Jie1,2YUE Ye1CHENGWeng-xiang1HU Yi-ping1MA Ying ping1,2WANG Jun2ZHANG Peng▲
1.Research and Development Center of Translational Medicine,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese A-cademy of Sciences,Shenzhen 518055,China;2.Nano Institute of University of Science and Technology of China,Suzhou 215123,China

Rheumatoid arthritis is a common autoimmune disease.Many inflammatory cytokines are involved in the pathological process of RA,among which IL-1 is a kind of important inflammatory mediator playing a key role in the chronic inflammation progress in consequence of body′s natural responses or pathological conditions.Under the influence of anti-inflammatory cytokine,however,in vitro inflammatory effects of IL-1 can be inhibited or abolished by a particularly powerful inhibitor—IL-1Ra.The current study shows that IL-1 can combine with IL-1RⅠand it can activate signaling transduction pathway and contribute to the erosion of bone and articular cartilage.Furthermore,IL-1 may induce the expression of other inflammatory cytokine and aggravate joint destruction synergistically.On the contrary,IL-1Ramay compaginate IL-1RⅠto inhibit the biological effect of IL-1.Therefore,the dynamic equilibrium of IL-1 and IL-1Ra has great importance to the prognosis of RA and itwill be great significance.Understanding IL-1 and IL-1Ra balance in attack of RA has important role for prevention,treatment and outcome of this disease.

Rheumatoid arthritis;IL-1;IL-1Ra;Balance

R593.22

A

1674-4721（2015）04（c）-0030-06

2015-02-10本文編輯：許俊琴）

國家自然科學基金（81271952）；廣東省省級科技計劃項目（2013B050800005）；廣東省深圳市科技計劃項目（JCYJ20140610151856738）；廣東省深圳市科技研發資金項目（GJHZ20130417171414738）

汪潔（1990-），女，安徽六安人，2012級在讀碩士碩士研究生，研究方向：類風濕性關節炎的老藥新用，主要從事機制方面的相關研究

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