加倍劑量纈沙坦治療老年高血壓合并微量蛋白尿的臨床療效觀察

金俊 張臻 崔亮 趙喆 談世進(jìn)

加倍劑量纈沙坦治療老年高血壓合并微量蛋白尿的臨床療效觀察

金俊 張臻 崔亮 趙喆 談世進(jìn)

目的 探討加倍劑量纈沙坦治療老年高血壓患者合并微量蛋白尿的療效和安全性。 方法 選擇老年高血壓合并微量蛋白尿患者89例，單藥治療血壓均未達(dá)標(biāo)，隨機(jī)分為對(duì)照組48例和治療組41例，對(duì)照組給予纈沙坦80 mg／d＋氨氯地平5 mg／d，治療組給予纈沙坦160 mg／d，療程12周。觀察治療前后血壓、24 h尿微量白蛋白（mAlb）、肝腎功能及電解質(zhì)變化情況。 結(jié)果 隨訪12周，對(duì)照組血壓控制達(dá)標(biāo)率為83.33%，24 h mAlb從（115.20±12.32）mg／24 h下降至（53.79±9.35）mg／24 h（P＜0.02）；治療組血壓控制達(dá)標(biāo)率為85.37%，24 h mAlb從（118.81±10.27）mg／24 h下降至（51.75±8.49）mg／24 h（P＜0.05）；2組間治療后血壓達(dá)標(biāo)率、mAlb差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；且2組治療前后尿素氮（BUN）、血肌酐、胱抑素、電解質(zhì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論對(duì)老年高血壓合并微量蛋白尿患者，加倍劑量纈沙坦與纈沙坦聯(lián)合氨氯地平均具有良好的降壓達(dá)標(biāo)率和降低尿微量蛋白作用，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

微量白蛋白尿；高血壓；纈沙坦；老年人

高血壓是老年人常見(jiàn)的心血管疾病，是引起冠心病、腦卒中和腎功能損害的主要危險(xiǎn)因素。我國(guó)年齡＞60歲的人群中，高血壓患病率高達(dá)49%［1］，且隨著年齡增加，高血壓患病人數(shù)呈持續(xù)增加趨勢(shì)。另一方面，慢性腎臟病（CKD）在老年人群中的發(fā)病率也逐年增高。CKD的早期表現(xiàn)為尿微量蛋白（mAlb）的升高，對(duì)于老年高血壓合并CKD患者，有效降壓無(wú)疑會(huì)為患者帶來(lái)益處，但如何合理選用降壓效果好、不良反應(yīng)小、對(duì)腎功能具有保護(hù)作用的降壓藥物仍存在爭(zhēng)議。

大量研究表明，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）是具有心、腎保護(hù)作用的藥物。王紹華等［2］對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠研究顯示纈沙坦能顯著減少尿蛋白。Life研究證明了氯沙坦具有獨(dú)立于降壓作用之外的腎臟保護(hù)作用［3?4］。顧玨等［5］的研究證實(shí)纈沙坦在有效降血壓的同時(shí)，可顯著降低尿中mAlb及血、尿β2微球蛋白。

以往的循證醫(yī)學(xué)研究多針對(duì)普通人群，而老年人群由于自身特點(diǎn)，臨床用藥效果、劑量都與一般人群存在差異。因此，針對(duì)老年人群，ARB特別是大劑量用藥的療效、安全性均有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。本研究觀察了老年患者中，加倍劑量纈沙坦治療老年高血壓合并微量蛋白尿患者的有效性和安全性，并與纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療進(jìn)行對(duì)比，觀察2種方法對(duì)患者的降壓療效、微量蛋白排泄、腎功能及其他臟器功能的影響，并評(píng)估其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年12月至2014年2月在上海市第六人民醫(yī)院老年科住院和門(mén)診就診的高血壓患者89例，患者年齡60～84歲，對(duì)照組48例，平均（70.23±6.35）歲；治療組41例，平均（69.78±6.72）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）臨床確診為高血壓同時(shí)合并CKD 2～3期，24 h尿mAlb排泄定量為78.67～205.12 mg／24 h；（3）所有患者均經(jīng)單藥治療，血壓控制未達(dá)標(biāo)；（4）均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血鉀＞5.5 mmol／L，肌酐＞221 μmol／L；（2）雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；（3）確診糖尿病；（4）嚴(yán)重心功能不全，急性腦血管并發(fā)癥等；（5）發(fā)熱、泌尿系感染等加重尿蛋白因素。

1.2 治療方法 所用藥物為纈沙坦（諾華制藥有限公司，80 mg／粒），氨氯地平（輝瑞制藥公司產(chǎn)品，5 mg／片）。所有入選患者給予2周導(dǎo)入期，導(dǎo)入期內(nèi)，停服原降壓藥，改服纈沙坦80 mg／d。導(dǎo)入期結(jié)束，進(jìn)入正式臨床試驗(yàn)，89例入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組給予纈沙坦80 mg／d＋氨氯地平5 mg／d（n＝48）和治療組給予纈沙坦160 mg／d（n＝41），研究周期為12周。觀察周期內(nèi)入選患者均不使用其他影響尿蛋白的藥物，如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、利尿劑、β受體阻滯劑，同時(shí)停用所有中藥制劑。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 所有患者在入選時(shí)及用藥后12周分別測(cè)血壓、24 h尿mAlb，肝、腎功能，電解質(zhì)。治療期間每2～4周隨訪1次，觀察記錄血壓控制情況以及頭暈、惡心及其他不良反應(yīng)。如測(cè)量血壓明顯下降至≤90／60 mmHg，則予調(diào)整降壓藥，退出本試驗(yàn)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≤140 mmHg和舒張壓≤90 mmHg。

1.5 檢測(cè)方法 血壓檢測(cè)采用標(biāo)準(zhǔn)袖帶臺(tái)式水銀血壓計(jì)測(cè)量右上臂坐位血壓，間隔2 min測(cè)量，連續(xù)3次，取平均值；取清晨空腹靜脈血行肝腎功能、電解質(zhì)等生化項(xiàng)目檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓控制情況 在隨訪12周時(shí)，治療組中有3例退出，2組患者收縮壓和舒張壓均較基線值下降（P＜0.05）。對(duì)照組血壓達(dá)標(biāo)40例，達(dá)標(biāo)率為83.33%；治療組血壓達(dá)標(biāo)34例，達(dá)標(biāo)率為85.37%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血壓控制情況比較（ˉx±s，mmHg）

2.2 治療前后尿mAlb和肝腎功能、電解質(zhì)的變化治療12周后，對(duì)照組及治療組尿mAlb較治療前均顯著降低（P＜0.05），2組間治療后mAlb差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與治療前比較，2組尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血肌酐（Scr）、胱抑素、肝功能、電解質(zhì)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng) 整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中2種藥物耐受性較好，治療組有3例患者因惡心而中途退出；對(duì)照組中有2例出現(xiàn)踝部或脛前輕度浮腫，發(fā)生的反應(yīng)均較輕微，患者未中斷治療。

3 討論

目前高血壓的治療，尤其是高血壓合并蛋白尿患者的治療目標(biāo)不僅要控制血壓，還需能有效地預(yù)防和減輕腎臟損傷［6］。孫寧玲等［7］對(duì)我國(guó)5021例高血壓患者進(jìn)行蛋白尿的篩查，結(jié)果顯示高血壓患者mAlb的檢出率為18.6%。mAlb的出現(xiàn)不僅反映了腎臟的病變，同時(shí)也反映全身血管內(nèi)皮的損害，后者則是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制之一。mAlb的檢測(cè)簡(jiǎn)便易行且敏感可靠，有助于及發(fā)現(xiàn)早期腎臟損害與心血管高危人群，因此應(yīng)成為心血管高危患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)的一項(xiàng)重要指標(biāo)［8?10］。

表2 2組治療前、后尿微量蛋白和肝腎功能、電解質(zhì)的變化（ˉx±s）

Hou等［11］研究也發(fā)現(xiàn)：在伴有蛋白尿的非糖尿病慢性腎功能不全患者當(dāng)中，將苯那普利或氯沙坦調(diào)整到抗蛋白尿最佳劑量可給患者腎臟預(yù)后帶來(lái)進(jìn)一步的益處。ROAD研究中的最佳劑量苯那普利為20 mg／d，而氯沙坦劑量為≥100 mg／d，證明了加倍劑量的ACEI／ARB對(duì)非糖尿病性蛋白尿及腎功能均有顯著的療效。

據(jù)研究，ARB的腎臟保護(hù)及降低蛋白尿作用是通過(guò)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及非血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)而發(fā)揮。首先，ARB能降低全身血壓，擴(kuò)張腎小球入、出球小動(dòng)脈，改善腎小球內(nèi)“三高”（高壓、高灌注及高濾過(guò)），減少蛋白的漏出，能有效延緩腎損害進(jìn)展。其次，ARB能改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄減少。此外，ARB可通過(guò)抑制足細(xì)胞凋亡、改善足突隔膜上的腎病蛋白表達(dá)，從而保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障。也有研究顯示，ARB可減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積，減輕纖維組織增生，延緩腎小球硬化進(jìn)展。

本研究中，我們選擇了纈沙坦＋氨氯地平作為對(duì)照組，觀察了加倍劑量纈沙坦治療老年高血壓合并微量蛋白尿患者的降壓療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：加倍劑量纈沙坦患者血壓達(dá)標(biāo)率、減少尿微量蛋白尿的效果均與對(duì)照組相似，且對(duì)患者肝腎功能、電解質(zhì)等也無(wú)明顯影響。觀察期間，治療組有3名患者因出現(xiàn)惡心而退出，其余患者均完成了試驗(yàn)。這提示加倍劑量纈沙坦對(duì)于老年高血壓且合并微量蛋白尿患者能有效地控制血壓及降低尿mAlb的排泄，且較為安全。

纈沙坦目前主要作為老年抗高血壓的一線類(lèi)用藥，臨床上廣泛使用，本研究選擇的是一些單藥降壓效果不明顯的老年高血壓合并微量蛋白尿的患者，發(fā)現(xiàn)了加倍劑量的纈沙坦可獲得較好的療效。但在臨床中，纈沙坦的使用劑量一定是以降低患者的目標(biāo)血壓而決定的，即“個(gè)體化”治療，而非所有高血壓合并微量蛋白尿均采用大劑量的ARB。

總之，本試驗(yàn)提示對(duì)于合并微量蛋白尿的老年高血壓患者，加倍劑量纈沙坦是一個(gè)很好的選擇，值得在臨床推廣。但在治療過(guò)程中，需監(jiān)測(cè)肝腎功能等的變化。然而本研究納入的患者數(shù)量還不夠多，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，還需要多中心大樣本臨床研究并進(jìn)行相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間隨訪來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical efficacy of double dose valsartan on hypertension complicated with microalbuminuria in elderly

JIN Jun，ZHANG Zhen，CUI Liang，ZHAO Zhe，TAN Shi?jin．
Department of Geriatrics，the Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200233，China

Objective To assess the therapeutic effect and safety of double dose valsartan on hypertension compli?cated with microalbuminuria in elderly patients. Methods Eighty?nine elderly hypertensive patients complicated with mi?croalbuminuria were randomly divided into control group（n＝48）and treatment group（n＝41），whose blood pressure were not up to standard by single drug.The control group was treated with valsartan 80 mg／d＋amlodipine 5 mg／d，and the treat?ment group was treated with valsartan 160 mg／d for 12 weeks.The blood pressure，24 h uric microalbuminuria，function of liver and kidney，electrolyte were observed before and after treatment. Results After follow?up of 12 weeks，in the control group，blood pressure control rate was 83.33%，and the level of 24 h uric microalbuminuria decreased from（115.20±12.32）mg／24 h to（53.79±9.35）mg／24 h（P＜0.05）；In the treatment group，blood pressure control rate was 85.37%，and the level of 24 h urinary protein decreased from（118.81±10.27）mg／24 h to（51.75±8.49）mg／24 h（P＜0.05）.There was no significant difference in blood pressure control rate and the level of uric microalbuminuria after treatment between the two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in the levels of urea nitrogen，serum creatinine，cystatin，electrolytes before and after treatment between two groups. Conclusions Double dose of valsartan，as well as amlodipine combined with valsartan not only decreases blood pressure，but also significantly reduces the level of uric microalbuminuria on hypertension complicated with microalbuminuria in elderly patients，with no significant adverse re?actions.

microalbuminuria；hypertension；valsartan；aged

R 544.1

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.011

2014?06?30）

200233上海市，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科

談世進(jìn)，Email：tanshijinsh＠163.com