注射用水系統的安裝與確認

陳 琦

（南京白敬宇制藥有限責任公司，江蘇南京210038）

注射用水系統的安裝與確認

陳 琦

（南京白敬宇制藥有限責任公司，江蘇南京210038）

根據注射用水的定義，從注射用水系統與設備、注射用水系統的安裝、注射用水系統運行調試及確認、注射用水的性能確認方面，對注射用水系統的安裝與確認進行了詳細的闡述，用以提高制藥企業的注射用水的質量。

注射用水；GMP；驗證；安裝；確認

0 引言

隨著現代科學技術的發展，在藥品和生物技術領域中經常大量使用到注射用水。注射用水是制藥工業的主要原料，世界各國對其制造、貯存及運輸等環節都給予了充分的重視，水質的優劣直接影響藥品質量。因此，只有合格的注射用水系統，才能保證隨時、持續地生產出合格的注射用水。

1 注射用水的定義

注射用水是指符合《中華人民共和國藥典》（2010年版）注射用水項下規定的水。注射用水為純化水經蒸餾所得的水。

注射用水的制備、貯存和分配環節應能有效防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免出現死角、盲管。貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫循環或4℃以下存放的方法。

2 注射用水系統與設備

2.1 注射用水系統

注射用水系統的設計應遵循的基本原則有：出水質量符合《中華人民共和國藥典》（2010年版）規定的要求，系統運行監控可靠，操作維護簡單，運行費用較低。其中，為了制取合格的注射用水，注射用水系統設計的基本特點為：從傳統的單向流改為循環回流，采用嚴密的消毒滅菌設施。注射用水系統流程如圖1所示。

圖1 注射用水系統流程圖

2.2 注射用水系統設備

2.2.1 蒸餾水機

蒸餾水機以去離子水為原料水，是用蒸汽加熱的并流降膜式多效蒸發方式制取蒸餾水的設備。蒸餾水機主要由6個（或若干個）列管式降膜蒸發器、蒸發器內裝有的特殊的汽水分離裝置、6個列管式雙程原料水通道的預熱器、兩個原料水四流程通道的冷凝器、兩個可分體式機架組成。

蒸餾水機采用了并流降膜式多效蒸發工藝流程，依據各效蒸發器之間的工作壓力差，使能量逐級降階7次使用，達到了節省能源蒸汽和純化水、不用冷卻水的目的。另外，在每個蒸發器中均裝有重力沉降、螺旋擾流、高效絲網三級除霧分離裝置，使得產出的蒸餾水水質更好。

原料水（純化水）由多級泵經流量計送入冷凝器管程，通過管壁對殼程的來自末效的二次純蒸汽進行冷凝操作而自身被加熱，之后順次進入第六、五、四、三、二、一預熱器管程，對殼程內的冷凝水再行加熱，出第一預熱器后進第一效蒸發器原料水分布器，被均勻地分布淋灑在蒸發管的內壁面上端，原料水成膜狀液流沿著蒸發管內壁面由上向下流淌，在流淌過程中不斷接受通過管壁傳給的一次蒸汽汽化潛熱而不斷蒸發，未被蒸發的原料水流到器底被效間壓力差動力送入第二效蒸發器的原料水分布器中，再次進行如上工作，依此類推乃至末效，末效未被蒸發的原料水（也稱“濃縮水”）經末效器底排放管排出或加以回收重新利用。

一次蒸汽（即鍋爐蒸汽）進入第一效蒸發器殼程，通過蒸發管管壁對管內的原料水進行蒸發操作，一次蒸汽釋放出汽化潛熱做完蒸發操作功后即冷凝成一次凝水，之后進入第一預熱器殼程，一次凝水用自身的顯熱和隨之而來的少部分一次蒸汽，用汽化潛熱對管程中的原料水進行加熱操作，之后由第一預熱器排出或回收重新加以利用。

第一效蒸發的新蒸汽稱為二次蒸汽，二次蒸汽和未被蒸發的原料水經分離器導流管由上向下流動，由于流動速度較大，因此，蒸汽中的霧沫在自身慣性力和重力加速度的作用下沖入蒸發器器底，在原料水中被捕集；一部分顆粒較小的霧沫伴隨著二次蒸汽出導流管后向上流動，經擾流板后由垂直向上流動改變為環繞導流管外壁的螺旋流動，在流動管程中由于汽流擾動加劇，使小顆粒霧沫相互碰撞，在水分子的引力下合并長大，較大顆粒的霧沫在離心力的作用下撞在分離室的筒體壁面上而被捕集；其余的霧沫則被高效汽液分離網捕集，通過高效汽液分離網的二次蒸汽已屬于高純蒸汽，高純蒸汽進入第二效殼程做蒸發操作功，而自身卻凝成蒸餾水（注射用水）進入第二效預熱器殼程，用其顯熱對管程中的原料水進行加熱，之后便進入下一效預熱器繼續做其顯熱功，依此類推乃至末效。

各效的能源蒸汽均屬于其上效產生的高純度的二次蒸汽，末效產生的高純度的二次蒸汽不再做蒸發操作功而直接冷凝，冷凝后的末效冷凝水在冷凝器內匯合來自各效的冷凝水，經冷凝器的蒸餾水排出口排出，進入注射用水貯罐儲存備用。

2.2.2 注射用水貯罐

注射用水貯罐應能防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學品對貯罐消毒。貯罐采用材質為316L衛生級不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理，密封。注射用水貯罐內表面要光滑，有助于熱力消毒和化學消毒，并阻止生物膜的形成。在純化水貯罐頂部通氣口安裝呼吸器，經過濾器隔離，罐內氣體可通暢排放，可有效阻止罐外空氣中微生物和固體粒子進入貯罐，防止污染。

另外，注射用水貯罐的排水閥是材質為316L衛生級不銹鋼隔膜閥。

2.2.3 管路及分配系統

管路分配系統應考慮水在管路中能連續循環，并能定期清潔和消毒。不斷循環的系統易于保持正常的運行狀態。水泵的出水應設計成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統的管路采用材質為316L衛生級不銹鋼管材，內壁電拋光作鈍化處理，管道采用熱溶式氬弧焊焊接，或者采用衛生夾頭分段連接；管道采取循環布置，回水流入貯罐，使用點閥門處的“盲管”段長度，對于加熱系統不得大于6倍管徑，對于冷卻系統不得大于4倍管徑。管道安裝應有足夠的坡度并設有排放點，以便系統在必要時能夠完全排空。水循環的分配排放系統應避免低流速。閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥，用衛生夾頭連接，隔膜閥具有便于去除閥體內溶解雜質和微生物不易繁殖的特點。

2.2.4 注射用水輸送泵

注射用水輸送泵采用材質為316L衛生級不銹鋼，電拋光并作鈍化處理，衛生夾頭作連接件，潤滑劑采用純化水或注射用水本身，可完全排除積水。

3 注射用水系統的安裝

一般來說，一個完整的注射用水系統包含有設備、管道以及電氣控制三大部分。注射用水系統的安裝工藝流程一般分為3個模塊，即安裝準備模塊、系統安裝模塊以及安裝后處理模塊。每個模塊中又包含若干個子模塊，在實際施工過程中，各工程的具體情況可能有不一致的地方，就可能使其中的流程順序有些變化。但總的說來，任何一個注射用水工程的安裝工藝都是這些若干個子模塊的組合。

3.1 安裝準備模塊

安裝準備模塊由硬件和軟件兩個部分組成。硬件以實物（如工機具準備以及工程實體等）來劃分；軟件則以技術資料為中心進行劃分。

3.1.1 軟件準備

安裝前，檢查所需的各種技術資料是否齊備；若不齊備，則應在短時間內將其補充完整后再進入下道程序。軟件的準備應根據施工圖紙和國際認證的相關要求進行。這些準備應包括：會審后的施工圖、材料計劃、各種質量檢查資料表以及針對本次工程項目的相關技術資料等國內GMP認證的相關軟件資料。

3.1.2 硬件準備

硬件準備與軟件準備相輔相成、緊密聯系，并且它一般是根據軟件資料來進行確定的。

3.1.2.1 工機具準備

根據認證要求準備好全自動氬弧焊機、手工氬弧焊機、等離子型材切割機以及鈍化設備一套。其余工機具的準備應根據工程實際情況及常規醫藥工業管道安裝工程進行。

3.1.2.2 材料準備

材料準備應根據軟件部分的材料計劃進行。如有條件，可以根據現場實測情況將所需的碳鋼支架加工制作并進行預安裝。

3.1.2.3 現場實測

現場實測應包括“三通一平”、設備運輸和安裝線路、管路系統的實際走向以及管道標高、支架位置的確定等，并根據現場實測情況用色筆或墨斗打線作好標記。

3.2 安裝工藝

3.2.1 設備安裝

3.2.1.1 對設備基礎進行復查

按照國家現行施工驗收規范標準驗收設備，設備基礎符合要求后方能進行水站設備安裝。

3.2.1.2 放線

設備安放的原則應遵循整潔、美觀、協調一致的美學原理和方便操作、維修的使用原則。因此，放線也應根據設備安放原則遵循“人性化”和“美學化”的完美、和諧、統一，這在國際認證中也是必要的。各設備安裝放線的順序應按照注射用水系統工藝流程原理進行，避免因設備的安裝而帶來過多的和不必要的彎頭以及管路的過于繁雜。

3.2.1.3 設備吊裝就位

注射用水系統設備屬于化工設備，因此具有體積大、表面光潔度高、管道連接多以及壁薄等特點。在吊裝時，應注意對成品的保護。

3.2.1.4 電氣控制系統安裝

隨著科技的發展，集成化、模塊化程度越來越高，在注射用水系統中，各種傳感器、檢測控制裝置較多，屬注射用水生產設備廠家專有技術，該部分由廠家來完成安裝調試工作。

3.2.2 管道安裝

在國際認證中，注射用水系統的安裝可以按照針對現有《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》和《藥品GMP指南：廠房設施與設備》要求的管道施工工藝進行施工，同時對其中有特別要求的作相應調整，這也是在國際認證注射用水管道安裝時應特別注意的核心環節。

對注射用水管道安裝應抓好以下幾個環節：

（1）焊接點應以盡可能少為原則，盡量使用整管連接以減少焊點數量，這樣可避免因焊點而可能滋生和滯留微生物。

（2）在連接方式上管線盡量采用焊接方式，若有閥門安裝或需要拆卸的地方，可考慮用卡箍式連接，應杜絕使用法蘭和絲接等方式連接。

（3）閥門及管件應嚴格遵循系統原理及材質分析中所提到對閥門管件的分析，并盡量減少使用彎頭。在三通等管件處安裝閥門時應該在管件后直接連接閥門，杜絕在延長管段后再進行閥門的安裝，盡量將其距離控制在管徑的3倍以內，以減少產生死水和細菌等帶來的不必要的污染。

（4）管道安裝中，所有管道的坡度必須大于1%。

（5）在安裝的同時應及時做好各種質量檢查記錄，特別是應按照認證要求給每道焊縫進行編號，同時現場確認并做好自動軌道焊接點記錄。

3.3 系統試壓

注射用水系統的通水、試壓應執行設計和國家相關規定。鈍化處理的管路必須是在通水試驗、試壓完成后進行。因此，通水、試壓實際上是鈍化處理的前奏，是為鈍化創造條件做準備的，同時也是為注射用水管道保溫做準備的。

3.4 管道保溫

注射用水管道必須進行保溫，以保證得到80℃（注射用水出口要求為90℃）以上的水溫進行循環使用。注射用水管道的保溫應該是在系統通水、試壓完成后，確認無漏點的情況下再進行保溫。

3.5 鈍化處理

金屬經氧化性介質處理后，其腐蝕速度比原來未處理前有顯著下降的現象稱金屬的鈍化。鈍化原理主要可用薄膜理論來解釋，即認為鈍化是由于金屬與氧化性介質作用時，在金屬表面生成一種非常薄的、致密的、覆蓋性能良好的、能堅固地附在金屬表面上的鈍化膜。這層膜獨立存在，通常是氧和金屬的化合物。它起著把金屬與腐蝕介質完全隔開的作用，防止金屬與腐蝕介質直接接觸，從而使金屬基本停止溶解形成鈍態，達到防止腐蝕的效果。

對于注射用水系統來說，鈍化處理的管路必須是在通水試驗、試壓合格后進行的。鈍化處理步驟：

（1）預沖洗：在注射用水箱中注入足夠量的純化水，用水泵加以循環，不少于15 min后打開排水閥，邊循環邊排放。

（2）堿液循環清洗：用固體氫氧化鈉加入熱水（70～90℃）配制成1%的堿液，用泵循環2 h后排放。

（3）沖洗：將純化水加入注射用水水箱，啟動水泵，打開排水閥，邊沖洗邊排放，排放時間不少于30 min。測到純化水清洗后排出水的電導率與純化水電導率基本一致為止。

（4）鈍化：用純化水及化學純的硝酸配制成8%的酸液，用泵循環2 h后排放。

（5）沖洗：用純化水邊沖洗邊排放，排放時間不少于30 min。測到純化水清洗后排出水的電導率與純化水電導率基本一致為止。

3.6 消毒驗收

3.6.1 消毒

在鈍化處理完成以后，需對整個系統進行消毒并抽樣送檢。在此選用了純蒸汽消毒的方法進行消毒。

具體施工方法為：將各管路接通，關閉各用水點和各支管，并使整個系統形成無死角、無盲點的整體開路系統，然后通入純蒸汽2 h。同時，開放各用水點和閥門3次以上，每次10 s。消毒后再用注射用水進行開路沖洗30 min。同樣，開放各用水點和閥門3次以上，每次開放時間大于10 s。注射用水沖洗后進行抽樣送檢。

3.6.2 竣工驗收

在認證中，遵循“有操作、有記錄、可追溯”原則。因此，在竣工圖中必須反映出注射用水管各焊接接點位置，并要求各焊點編號必須與自動焊接點記錄表一致。

4 注射用水系統運行調試及確認

4.1 注射用水系統運行調試前確認

注射用水系統運行調試前應檢查所有的貯罐、管路，檢查并確認無泄漏處；確認純化水管路循環有水且純化水罐加滿水；檢查純化水泵是否按正確的方向運轉；確認工業蒸汽的壓力達到設定值。

4.2 注射用水系統運行調試

開啟注射用水系統，檢查多效蒸餾水機是否運行正常；檢查并確認循環管路系統水溫始終在80℃以上保溫；檢查并確認循環管路系統水溫始終在80℃以上循環；檢查并確認注射用水泵運行正常且按正確的方向運轉。

4.3 多效蒸餾水機緊急停機及失電測試

4.3.1 緊急停機測試

當注射用水系統處于正常運行時，按下急停按鈕，制備系統處于停止運行狀態，報警裝置啟動。

4.3.2 失電測試

注射用水系統突然斷電后，當電源恢復時，系統重新回到正常步驟，沒有異常發生，安裝的參數沒有顯示更改過。

4.4 多效蒸餾水機人機界面測試

進入多效蒸餾水機人機控制界面，檢查系統是否能正常進入登錄界面，輸入密碼進行系統登錄；檢查系統是否能正常進入系統自動運行界面，并保持自動運行狀態；檢查系統是否能正常進入手動操作界面，手動操作時，可實現相應部件的動作；檢查系統是否能正常進入參數設置界面，并能實現參數的設置；檢查系統是否可正常進入報警信息查看界面，報警解除，可正常消除報警信息；檢查系統是否可正常退出系統登錄狀態。

4.5 檢查注射用水系統報警

4.5.1 測試工業蒸汽壓力低能否報警、連鎖

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，人為將工業蒸汽調至小于設備要求的最小壓力后，檢查設備是否報警、連鎖。再次為設備配上符合壓力要求的工業蒸汽，檢查是否報警消除，并能正常生產出合格的注射用水。

4.5.2 測試壓縮空氣壓力低能否報警、連鎖

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，人為將壓縮空氣調至小于設備要求的最小壓力后，檢查設備是否報警、連鎖。再次為設備配上符合壓力要求的壓縮空氣，檢查是否報警消除，并能正常生產出合格的注射用水。

4.5.3 測試純化水壓力低能否報警、連鎖

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，人為將純化水壓力調至小于設備要求的最小壓力后，檢查設備是否報警、連鎖。再次為設備配上符合壓力要求的純化水，檢查是否報警消除，并能正常生產出合格的注射用水。

4.5.4 測試注射用水電導率高能否報警、連鎖

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，人為將設備對注射用水要求的敏感性提高，檢查設備是否報警、連鎖，電導率高的注射用水自動排出。再次將設備對蒸餾水要求的敏感性調至原狀態，檢查是否報警消除，并能正常生產出合格的注射用水。

4.5.5 測試注射用水回水電導率高能否報警

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，并正常循環，人為將設備對蒸餾水要求的敏感性提高，檢查設備是否報警，電導率高的注射用水自動排出。再次將設備對蒸餾水要求的敏感性調至原狀態，檢查是否報警消除，并能正常循環。

4.5.6 測試注射用水回水溫度低能否報警

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，并正常循環，人為將回水溫度設置參數設置在低于實際溫度的10℃以上，檢查設備是否報警并自動保溫。再次將回水溫度設置參數修改回原參數，檢查是否報警消除，并能正常循環。

4.5.7 測試注射用水貯罐液位低能否報警

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，并正常循環，從車間各使用水點將注射用水排出，當水位降到貯罐液位中部時，檢查多效蒸餾水機是否自動開啟、自動產水。當水位降到貯罐液位低報警參數時，檢查設備是否報警，注射用水供水泵是否自動關閉。

4.5.8 測試注射用水貯罐液位高能否報警

將設備正常開啟至能正常生產出合格的注射用水后，并正常循環，當注射用水貯罐液位高于貯罐液位高報警參數時，檢查設備是否報警，多效蒸餾水機是否自動關閉。

4.6 呼吸器完整性確認與疏水性除菌過濾器的完整性（起泡點）試驗

4.6.1 濾芯的“預濕潤”

由于濾芯有疏水性，為了增加流通量，將濾芯浸入40%的異丙醇水溶液中。

4.6.2 確認方法

打開閥門，開啟壓縮空氣或氮氣微調閥門，給過濾器緩慢加壓到0.35 kg/cm2，控制30 s，觀察過濾器的氣泡處。如筒體連接處及O型密封圈安裝不嚴密或者濾膜沒有被完全濕潤，則將有連續氣泡出現，這時應檢查所有連接處或調換O型圈或重新濕潤濾芯；若無氣泡產生，則連續加壓，直到在燒杯中觀察有連續或穩定氣泡出現，此時所顯示壓力即為最小起泡點壓力。記錄壓力值，檢查結束后，疏水性濾芯用純化水沖洗，去除殘留的異丙醇。

4.6.3 可接受標準

疏水性除菌過濾器起泡點試驗合格標準如表1所示。

5 注射用水系統的性能確認

為證明注射用水系統能時刻提供合格的注射用水，必須進行注射用水的生產、貯存和分配檢測，對各個使用點及取樣點進行水樣檢測，最終確定注射用水的質量保證周期及對貯存和分配的清洗和消毒周期。

表1 疏水性除菌過濾器起泡點試驗合格標準表

5.1 注射用水系統水質預確認

連續3天對注射用水的產水口、總送水口、總回水口的水質進行理化指標和微生物限度檢測，做水質預確認，系統保持運行，直到水質報告出來。

5.2 注射用水系統水質確認

注射用水水質預確認的注射用水產水口、總送水口、總回水口水質報告合格后，才能進行整體的注射用水系統水質確認。注射用水系統水質確認內容為每天對注射用水系統的注射用水產水口、總送水口、總回水口及各使用點進行理化指標和微生物限度檢測，連續檢測21天。

5.3 取樣標準

5.3.1 取樣前準備工作

取樣前準備工作包括：

（1）取樣量：理化樣容器500 mL，微生物限度樣容器500 mL。

（2）準備取樣工具（酒精噴壺、消毒酒精棉球）和盛裝樣品的無菌具塞三角瓶到指定地點取樣。

（3）注射用水取樣容器：具塞磨口三角瓶。

（4）輔助工具：酒精噴壺、消毒酒精棉球。

5.3.2 取樣程序

取樣程序如下：

（1）按無菌操作的基本要求進行取樣，并保證在運送過程中不受污染。

（2）采取注射用水樣品時，先用酒精噴壺對取樣內口徑噴灑3次消毒。

（3）用酒精消毒棉球擦拭手和手指甲縫、潔凈無菌瓶外壁。

（4）取樣前，應確認工藝管道標識（純化水或注射用水）、取樣點編號是否與取樣計劃一致。

（5）將注射用水取樣處閥門開啟到最大，根據各系統情況排放一定時間，約0.5～1 min，時間到后將閥門旋至水流呈線性流出。取樣過程中防止燙傷。

（6）微生物限度及細菌內毒素樣品取樣：取出取樣容器距取樣口1 cm左右接取樣品，取樣瓶口與取樣點傾斜約呈45°，取完后迅速取出已滅菌的容器塞子，塞緊并包扎，所取樣品的容積不得超過取樣容器容積的4/5。

（7）理化樣品取樣：取出取樣容器距取樣口1 cm左右接取樣品，將取樣水蕩洗瓶內3次，取樣瓶口與取樣點傾斜約呈45°，取完后迅速取出已滅菌的容器塞子，塞緊并包扎，所取樣品的容積不得超過取樣容器容積的4/5。

（8）填寫取樣標簽：內容包括取樣編號、取樣日期、取樣人，并貼在瓶外。

（9）在同一水源、同一時間采取幾個水樣時，用作微生物限度檢測的水樣應先采取，以免取樣點被污染。

5.4 注射用水標準

注射用水合格標準如表2所示。

5.5 注射用水檢測方法

5.5.1 性狀

注射用水為無色的澄明液體，無臭，無味。

5.5.2 pH值

取注射用水100 mL，加飽和氯化鉀溶液0.3 mL，用酸度計檢測pH值應為5.0～7.0。

表2 注射用水合格標準表

5.5.3 硝酸鹽

取注射用水5 mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4 mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1 mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5 mL，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15 min，溶液變為藍色；制取0.3 mL標準硝酸鹽溶液（取硝酸鉀0.163 g，加水溶解并稀釋至100 mL，搖勻，精密量取1 mL，加水稀釋成100mL，再精密量取10 mL，加水稀釋成100 mL，搖勻即得，1 mL硝酸鹽溶液相當于1 μg NO3），加無硝酸鹽的水4.7 mL，用同一方法處理后，比較溶液前后的顏色，藍色不得加深。

5.5.4 亞硝酸鹽

取注射用水10 mL，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1 mL以及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1 mL，溶液變為粉紅色；制取0.2 mL標準亞硝酸鹽溶液（按干燥品計算取亞硝酸鈉0.750 g，加水溶解，稀釋至100 mL，搖勻，精密量取1 mL，加水稀釋成100 mL，搖勻，再精密量取1 mL，加水稀釋成50 mL，搖勻即得，1 mL亞硝酸鹽溶液相當于1 μg NO2），加無亞硝酸鹽的水9.8 mL，用同一方法處理后，比較溶液前后的顏色，粉紅色不得加深。

5.5.5 氨

取注射用水50 mL，加堿性碘化汞鉀試液2 mL，放置15 min；如顯色，于1.0 mL氯化銨溶液（取氯化銨31.5 mg，加無氨水適量使其溶解并稀釋成1 000 mL）中加無氨水48 mL，將其與2 mL堿性碘化汞鉀試液制成的對照液比較，前者顏色不得加深。

5.5.6 不揮發物

取注射用水100 mL，置105℃恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘渣不得超過1 mg。

5.5.7 重金屬

取注射用水100 mL，加水19 mL，蒸發至20 mL，放冷，加2 mL pH3.5的醋酸鹽緩沖液（取醋酸銨25 g，加水25 mL溶解后，加7 mol/L鹽酸溶液38 mL，用2 mol/L鹽酸溶液或5 mol/L氨溶液準確調節pH值至3.5，用水稀釋至100 mL，即得）與水適量，使其稀釋成2 mL，加硫代乙酰胺試液2 mL，搖勻，放置2 min。用同一方法處理1.0 mL標準鉛溶液加19 mL水，比較前后兩種溶液的顏色，前者顏色不得加深。

5.5.8 電導率

5.5.8.1 電導率的概念

電導率檢測法是通過檢查制藥用水的電導率進而控制水中電解質總量的一種測定方法。電導率是表征物體導電能力的物理量，其值為物體電阻率的倒數，單位為S/cm或μS/cm。由于注射用水中的水分子會發生某種程度的電離而產生氫離子與氫氧根離子，所以注射用水的導電能力盡管很弱，但也具有可測定的電導率。水的電導率與水的純度密切相關，水的純度越高，電導率越小，反之亦然。當空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后，便可形成相應的離子，從而使水的電導率增高。當然，水中含有其他雜質離子時，也會使電導率增高。

5.5.8.2 電導率的測定

水的電導率必須使用精密的并經校正的電導率儀測定，電導率儀的電導池包括兩個平行電極，這兩個電極通常由玻璃管保護，也可以使用其他形式的電導池。根據儀器設計功能和使用程度，應對電導率儀定期進行校正，電導池常數可使用電導標準溶液直接校正，或間接進行儀器比對，電導池常數必須在儀器規定數值的±2%范圍內。進行儀器校正時，電導率儀的每個量程都需要進行單獨校正。儀器最小分辨率應達到0.1 μS/cm，儀器精度應達到±0.1 μS/cm。

溫度對樣品的電導率測定值有較大影響，溫度測量的精確度應在±2℃。注射用水的溫度對應電導率的限度值如表3所示。

表3 注射用水溫度對應電導率的限度值

注射用水檢測可使用在線或離線電導率儀完成，記錄測定溫度。在表3中，找到測定溫度對應的電導率值即為限度值。如測定溫度未在表中列出，可采用線性內插法計算得到限度值。如測定的電導率值不大于限度值，則判為符合規定；如測定的電導率值大于限度值，則判為不符合規定。

5.5.9 總有機碳

5.5.9.1 總有機碳的法定標準

總有機碳的法定標準為≤0.50 mg/L。

5.5.9.2 總有機碳的測定概念

根據《中華人民共和國藥典》（2010年版）規定，制藥用水中總有機碳測定法是通過檢查制藥用水中所含有機碳的總量，進而間接控制其有機物含量的一種測定方法。制藥用水中的有機物質一般來自水源、供水系統（包括凈化、貯存和輸送系統）以及水系統中菌膜的生長。總有機碳檢查也被用于制水系統的流程控制，如監控凈化和輸水等單元操作的效能。由于有機碳種類很多，直接測定有機碳含量比較困難，因此，需要將有機碳氧化成無機碳才能測定。

總有機碳測定方法的原理是水中的有機物質分子完全氧化為二氧化碳（CO2），檢測所產生的二氧化碳的量，然后計算出水中有機碳的濃度。制藥用水中存在無機碳和有機碳兩種形式的碳，無機碳的來源可能是水源中溶解的二氧化碳和碳酸氫鹽等。測定總有機碳的方法通常有兩種：一是，從測定的總碳（TC）減去所測得的無機碳（IC），得總有機碳含量（TOC），即TOC=TC-IC；二是，在氧化過程前先去除無機碳，去除無機碳的方法通常是調整水樣pH值至3.0以下，使水中的無機碳轉化為二氧化碳，通過氣體揮發除去水中的二氧化碳，然而在吹洗去除無機碳的同時也有部分揮發性有機物被吹出，將該部分揮發性有機物再捕集，氧化成二氧化碳后測得揮發性有機碳（POC），將其他非揮發性有機物氧化成二氧化碳后測得非揮發性有機碳（NPOC），總有機碳為揮發性有機碳與非揮發性有機碳的總和，即TOC=POC+NPOC，在制藥用水中POC的含量極微可以忽略不計，因此，其NPOC就近似等同于TOC。

5.5.9.3 總有機碳測定儀

總有機碳測定儀主要由進樣器、氧化單元、二氧化碳測定單元、控制系統和數據顯示系統等部分組成。

（1）進樣器一般采用蠕動泵，可避免進樣過程中的污染。

（2）氧化單元根據氧化方法的不同，有不同的結構。氧化方法有燃燒氧化法、過氧化物氧化法、紫外氧化法等。燃燒氧化法通過燃燒將碳轉變成二氧化碳后進行檢測，氧化效率比較高，一般用在中、高濃度的樣品檢測；過氧化物氧化中最常用的氧化劑為過硫酸鹽，氧化過程中可輔以加熱、加壓、紫外照射等來提高氧化效率，其氧化能力也比較高，適用于中、低濃度樣品的檢測；紫外氧化法的原理是通過紫外光照射在供試液上，將有機物完全氧化。由于紫外氧化對高濃度（總有機碳濃度大于2.5 mg/L）的樣品和含有難氧化物的供試液的氧化效率低，因此，對總有機碳含量高的供試品不能僅用紫外氧化法。

（3）二氧化碳檢測單元通常采用非色散紅外光吸收法、直接電導法和薄膜電導法、電阻法等。

5.5.10 微生物限度

微生物限度是測試純化水和注射用水中的細菌、霉菌和酵母菌的數量。

注射用水微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌總數不得超過10 cfu/100 mL。

取注射用水100 mL，分別過濾制備濾膜，菌面朝上分別貼于營養瓊脂培養基、玫瑰紅鈉瓊脂培養基、酵母浸出粉胨葡萄糖瓊脂培養基上，細菌在30℃溫度下培養48 h，霉菌和酵母菌在25℃溫度下培養72 h。

用放大鏡觀察逐片計數，注射用水以100 mL供試品的菌落數為報告數。

5.5.11 細菌內毒素的檢查

5.5.1 1.1 細菌內毒素的法定標準

細菌內毒素的法定標準為1 mL中含內毒素量應小于0.25 EU。

5.5.1 1.2 操作方法

取靈敏度為0.25 EU/mL（0.1 mL／支）的鱟試劑原安瓿8支，用0.1 mL細菌內毒素檢查用水溶解，其中兩支加入0.1 mL按最大有效稀釋倍數稀釋的供試品溶液作為供試品管，兩支加入0.1 mL用細菌內毒素檢查用水將細菌內毒素工作標準品制成的2λ（λ為在凝膠法中鱟試劑的標示靈敏度）濃度的內毒素溶液作為陽性對照管，兩支加入0.1 mL細菌內毒素檢查用水作為陰性對照管，兩支加入0.1 mL供試品陽性溶液作為供試品陽性對照管。將安瓿中溶液輕輕混勻后，封閉管口，垂直放入（37±1）℃內毒素凝膠法測定儀中，保溫（60±2）min。保溫和拿取試管過程應避免受到振動造成假陰性結果。

5.5.1 1.3 結果判斷

將安瓿從恒溫器中輕輕取出，緩緩倒轉180℃時，管內凝膠不變形，不從管壁滑脫者為陽性，記錄為（＋）；凝膠不能保持完整并從管壁滑脫者為陰性，記錄為（－）。

若陰性對照溶液的平行管均為陰性，供試品陽性對照溶液的平行管均為陽性，陽性對照溶液的平行管均為陽性，則試驗有效。

若供試品溶液的兩個平行管均為陰性，則判供試品符合規定；若供試品溶液的平行管均為陽性，則判供試品不符合規定。

若供試品溶液的兩個平行管中，一管為陽性，另一管為陰性，則需進行復試。復試時，供試品溶液需做4支平行管，若所有平行管均為陰性，則判供試品符合規定；否則，判供試品不符合規定。

6 結語

影響注射用水質量的因素覆蓋其制備的全過程，只有從生產工藝的確定、制備設備的選用、輔助設施的完善、檢測設備的齊全等方面加以考慮與控制，才能最終生產出合格的注射用水。隨著科技的發展，制備注射用水的工藝也會越來越科學，將會有更多、更便捷的方法得到應用，更能確保注射用水的質量。在注射用水的制備中，必須堅持的一點是，避免制備及貯存過程中的微生物的污染及滋長。[1]中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010.

[2]中華人民共和國衛生部.藥品生產質量管理規范[S]. 2011.

[3]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：廠房設施與設備[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

2015-03-13

陳琦（1980—），男，江蘇南京人，工程師，從事制藥設備管理工作。