改進風險排序和篩選工具對注射劑生產質量控制風險分析的應用研究

于 泳 殷文娜

（東南大學成賢學院，江蘇南京210088）

0 引言

20世紀60年代開始，風險管理風靡于企業管理以及項目管理等各個層面，被廣泛地運用于金融業、制造業和企業管理中[1]。美國是最早將質量風險管理思想運用于制藥領域的國家，歐盟出臺的ICHQ9則是制藥行業第一份關于質量風險管理的正式指南文件。我國藥品監管部門發布的“高風險品種風險管理計劃推進行動”和新版GMP都對藥品，尤其是注射劑類等無菌藥品的生產質量過程，提出了明確的質量風險管理的基本要求，正式將藥品質量風險管理納入藥品生產企業的日常質量管理工作[2]。

注射劑通過直接注入血液系統產生作用，并不經由肝臟的首過效應和胃腸道消化，因此，這種劑型是眾所周知的高風險劑型。由于注射劑作用機制的特殊性及其藥品不良反應事件的高發性，使其生產過程通常承擔著比較高的質量風險。

1 問題的導入

風險管理的關鍵是風險管理工具的選擇，從目前情況來看，在注射劑生產質量控制過程中，“風險排序”和“過濾”是使用較多的工具。

風險排序通常需要評估每個風險的多個不同的定量因子和定性因子。這個工具是將一個基本的風險問題分解成所需要的多個組分，以抓住風險相關因子并組合成一個相對風險得分以進行風險排序。

“過濾”工具是以風險得分的加權因子或截點的形式，用于測量和確定管理或方針目的的風險排序[3]。

但是，選擇現有的風險排序和篩選工具進行分析存在著一定的局限性，應根據注射劑生產過程的特點和需要，結合科學的數理模型改進傳統的風險排序工具，建立新模型。

通過建立科學的風險排序模型，進一步分析計算和綜合評分，可以篩選出影響藥品質量的重要風險因素，幫助企業定性定量地認識生產過程中存在的風險，確定風險事件的優先處理排序，通過對這些環節的嚴格風險控制以及合理的風險管理資源分配，達到最大化的管理效益，確保注射劑產品各項質量指標符合要求，從而保證患者的用藥安全。

2 運用Borda序值法改進后的新風險管理工具及其應用

2.1 Borda序值法的研究與改進

由于傳統的風險矩陣法會產生風險結，不能充分實現風險因子的全面排序，即不同的風險因子可能會評出相同的風險等級[4]。為此，美國空軍電子系統中心（ESC，Electronic System Center）第一次將投票原理引入到風險矩陣中，提出運用Borda序值法處理復雜項目中出現的眾多風險結[5]。Borda序值法可以將同等級的風險事件進一步分級，這一功能由其算法實現。

后果影響程度序值，表示對所有風險因子的后果影響程度進行評價排序的結果。

設Q1代表Ⅰ級影響程度、Q2代表Ⅱ級影響程度、Q3代表Ⅲ級影響程度、Q4代表Ⅳ級影響程度；設Mj代表Qj這種影響程度等級的風險因子的個數。

若某風險因子的影響程度等級為Qj，則其后果影響程度序值Ij的計算公式為：

式中Ij——后果影響程度序值；

Mj——相應影響程度等級的風險因子的個數。

可能性序值，表示所有風險因子按照發生概率的大小進行排序的結果。

設H1代表A級可能性大小、H2代表B級可能性大小、H3代表C級可能性大小、H4代表D級可能性大小、H5代表E級可能性大小；設Nj代表可能性等級Hj的風險因子的個數。若某風險因子的可能性為Hj，則其可能性序值Pj計算公式為：式中Pj——可能性序值；

Nj——相應可能性等級的風險因子的個數。

風險因子的風險重要程度通過Borda數體現出來，若風險因子的Borda數越大，表明其就是越重要的風險。

Borda數的計算公式為：

式中Bi——Borda數；

N——風險因子總個數（與風險矩陣中的行數相同）；

r

i1——第i個風險因子的影響程度序值;

r

i2——第i個風險因子的可能性序值。

Borda數按照由大到小的順序排列得到Borda序值應為0、1、……、N，因此對于一個風險因子來說，Borda序值與這個風險因子在體系中的重要程度成反比。

計算步驟為：首先計算風險因子的影響程度序值和可能性序值，再根據公式計算Borda數，最后對各個風險因子的Borda數值排序得到序值。采用Borda序值法改進的風險矩陣法，有效減少了風險結的數量，因此其效果與原始的雙因素風險矩陣法相比要好很多。

2.2 Borda序值法的應用研究

注射劑生產過程較為復雜，各個環節影響其無菌控制的風險因子數量非常多，其中注射用水系統在注射劑生產中相當重要。在最終滅菌小容量注射劑的生產過程中，注射用水不僅用于安瓿的清洗，同時也作為溶劑，只有提供符合要求的注射用水，才能確保最終產品的質量安全性和穩定性。因此，選取其中注射用水環節進行舉例示范，制備、儲存及分配等環節中存在各種影響微生物控制的風險因子，運用風險排序新模型對風險進行量化和打分，根據風險的大小進行排序和篩選，分析新模型的優勢和不足。

根據風險事故發生后物料和設備的受損程度、對生產的影響程度、對產品質量的影響程度以及企業對此類事件的接受和應對能力，可以將風險事件后果影響程度分為若干等級。

暫將風險事件的影響程度等級粗略地分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ這4個等級，表1為影響程度等級評價表，包含級別、等級描述和評價標準。影響程度等級，第二步由表2確定可能性等級，第三步根據表3確定風險級別，注射用水微生物控制風險因子排序如表4[7]所示。

按照新模型的方法對注射用水系統進行風險因子排序的結果如表5所示。

2.3 新模型的應用評價

由表5可以得知，純化水的水質、制備設備的電路保護和水的使用的連續性這3個風險因子由于風險概率和影響的序值的計算，與之前傳統風險矩陣

表1 影響程度等級評價表

表2[6]為可能性等級評價表，包含級別、等級描述、單個項目和總體評價標準。排序相比，其風險等級下降，成功地將風險級別相同的因子再分級。運用Borda序值法改進的風險排

表2 可能性等級評價表

表3為傳統矩陣法對風險事件的評估，憑借概率和影響兩個方面，將其劃分為4個等級，分別為低、中、較高和高。序和篩選模型效果明顯提升，能夠充分實現風險因子的全面合理排序，避免了傳統風險矩陣排序的局限性。

表3 傳統風險矩陣

對注射用水制備、儲存和分配環節的某一具體風險因子（風險事件）進行評級，第一步由表1確定

然而，目前還有一些問題需要進一步的研究和改進：

表4 注射用水微生物控制風險因子排序表

表5 新模型處理注射用水微生物控制風險因子排序表

（1）注射劑生產過程復雜，各個風險因子和后果影響程度、可能性序值評分以及風險因子個數統計皆需要由具備豐富經驗的專業人員或風險評估專家進行評估。

若為了充分實現風險因子的全面合理排序，則需要結合一系列相關的質量回顧數據，將企業應對不同風險事件的可承擔性納入評估中，再由Borda序值法改進計算，這樣就造成工作量加大，難以實際執行。

（2）雖規避了舊方法的局限性，但新模型并未真正從風險結產生的根本原因上解決這一問題。

3 結語

目前，隨著新版GMP的深入實施，越來越多的藥品生產企業將質量風險管理運用到其生產質量管理工作中。本文依據新版GMP的要求，根據注射劑生產特點，運用Borda序值法改進風險排序模型，減少風險結的數量，便于在注射劑生產過程這一復雜體系中將各個風險因子的評分和排序拉開層次，更利于制藥企業定性、定量分析生產中可能發生的風險事件，制定合理的應對措施，提高資源分配效率，實現效益最大化，保證注射劑產品質量，減少甚至杜絕藥品質量安全問題的發生。

經過多年發展，關于風險排序方法的理論研究已包括風險矩陣法、模糊集排序法、層次分析法、蒙特卡羅法等，一系列各有特色的風險排序工具可用于不同條件下的藥品生產[8]。

本文是將風險排序和篩選這一風險管理工具結合數理模型運用于注射劑生產中的一個小嘗試，一定程度上彌補了傳統方法和模型的局限性，使得注射劑生產過程風險因素的排序變得更加合理，但風險事件具有發生的隨機性和影響的模糊性[9]，新模型也無法從根本上解決風險結問題。將風險因子更細致地分級可以有效減少風險結的存在，但又會出現操作復雜、不便于制定應對措施的問題[10]。

另外，根據心理學原理，分級太多不利于人們做出正確的判斷，因而需要將風險排序的分級數即層次數控制在一定范圍內。

對于相對特殊的注射劑生產過程，風險排序和篩選的方法選擇的理論是值得繼續深入研究的，需要相關專業人士不斷探索。

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