鹽酸多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知及生活能力改善的研究

岳莉莉，左文秀，汪輝耀，向云，宋小珍

論著·臨床

鹽酸多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知及生活能力改善的研究

岳莉莉，左文秀，汪輝耀，向云，宋小珍

目的 觀察鹽酸多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知及生活能力的改善作用。方法 將阿爾茨海默病患者48例按隨機數字表法分為2組，各24例。對照組接受鹽酸多奈哌齊治療，觀察組接受鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療，療程12周，每4周進行1次隨訪。治療前后采用阿爾茨海默病評價量表—認知分量表(ADAS-cog)、神經精神科問卷(NPI)、日常生活能力量表(ADL)、癡呆行為量表(BEHAVE-AD)、簡明智能量表 (MMSE)對患者進行評估，并觀察不良反應發生情況。結果 2組患者治療前各項評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，觀察組與對照組的ADAS-cog評分、NPI評分、ADL評分、BEHAVE-AD評分均有所下降(P<0.05)，MMSE評分均有上升(P<0.05)，且觀察組各表評分改善較對照組更明顯，2組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組發生不良反應2例(8.33%)，觀察組未見明確不良反應。結論 鹽酸多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者的認知及生活能力有明顯改善作用，治療效果優于單用鹽酸多奈哌齊治療。

阿爾茨海默病；鹽酸多奈哌齊；美金剛；認知；生活能力

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種神經系統疾病，主要表現為患者的記憶力、認知功能、語言功能出現不同程度減退[1]。目前醫學上尚無可逆轉性藥物治療方法，減緩患者病程進展成為醫護人員關注的核心問題[2]。鹽酸多奈哌齊(安理申)作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，被廣泛用于臨床治療中，是治療AD的經典藥物[3]。美金剛是一種特異的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑，被美國食品及藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于治療中、重度AD[4]。現分別采用鹽酸多奈哌齊、鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療AD，比較2組患者認知及生活能力，為AD的臨床治療提供參考，總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月—2015年2月我院精神科收治阿爾茨海默病初治患者48例，均符合納入標準[5，6]：(1)年齡55～85歲，性別不限；(2)簡明智能量表(MMSE)評分≤15分、蒙特利爾認知量表(MoCA量表)評分≤16分；(3)出現認知功能和日常生活能力下降不少于6個月；(4)癡呆行為量表(BEHAVE-AD)評分≥8 分；(5)符合美國精神病學會《精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-IV-R)的阿爾茨海默病診斷標準；(6)無意識障礙；(7)無阿爾茨海默病以外的其他癡呆性疾??；(8)無明顯抑郁癥患者；(9)無腎臟、心臟、肝臟等機體重要器官嚴重病變；(10)無鹽酸多奈哌齊及美金剛過敏反應。排除標準[5，6]：(1)有嚴重腎臟、心臟、肝臟功能障礙;(2)患有其他疾病引起的癡呆；(3)重度意識障礙；(4)對鹽酸多奈哌齊及美金剛過敏。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各24例，均無明確家族史。對照組：男10例，女14例，年齡61～82(72.3±6.4)歲；病程3～8(5.3±2.2)年；合并高血壓5例，糖尿病3例。觀察組：男13例，女11例，年齡58～80(77.5±5.8)歲；病程4～8(6.6±1.3)年；合并高血壓5例，糖尿病4例。2組患者性別、年齡、病程、合并癥等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予鹽酸多奈哌齊 (日本衛材制藥有限公司生產)5 mg口服，每天1次，4周后鹽酸多奈哌齊增至10 mg，每天1次，維持用量直至12周療程結束。觀察組患者在此基礎上增服美金剛(丹麥靈北制藥有限公司生產)，每天1次，4周后鹽酸多奈哌齊與美金剛用量增至10 mg，每天1次，維持用量直至12周療程結束。每4周隨訪1次。

1.3 療效評價標準 記錄比較2組患者治療前后的AD評價量表—認知分量表 (ADAS-cog)，此表評定認知功能，分數越低說明患者認知功能越好；神經精神科問卷 (NPI )，評估患者精神行為，分數越低說明行為越正常；日常生活能力量表(ADL)，評價患者日常生活自理能力,分數越低說明其生活能力越好；BEHAVE-AD，評估患者癡呆行為，得分越低越趨于正常；MMSE用于判定患者的認知功能，共30項，評分范圍0～30分，得分越高認知功能越好[7]。同時比較2組不良反應的發生情況。

2 結 果

2.1 ADAS-cog、NPI 及ADL評分比較 治療前2組患者ADAS-cog、NPI及ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者ADAS-cog、NPI及ADL評分均明顯下降，且觀察組患者較對照組下降更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.2 BEHAVE-AD、MMSE比較 治療前2組患者BEHAVE-AD評分及MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者BEHAVE-AD評分均下降，MMSE評分均上升，且觀察組較對照組改善更明顯 (P<0.05)。見表2。

2.3 不良反應 對照組AD患者治療過程中，出現胃腸道不良反應2例(8.33%)，表現為惡心、嘔吐、腸胃不適，經積極對癥治療后恢復。觀察組無明顯不良反應。

3 討 論

AD的早期癥狀主要表現為健忘，進而出現語言表達能力、認知能力、空間分辨能力的下降，最終失去生活自理能力[8]。相關研究表明[9]，AD的發病機制可能主要是由興奮性遞質系統功能障礙導致的興奮性神經毒性引起的，該毒性主要由NMDA型谷氨酸受體(Glu)所介導。中樞神經系統70%突觸間興奮的傳遞都是以Glu作為遞質。Glu受體主要有NMDA、氨α-氨基羥甲基異惡唑丙酸(AMPA)、海藻人酸(KA)以及新發現的delta 4種亞型。其中NMDA亞型在學習和記憶中發揮著重要作用。因而阻斷由Glu誘發的NMDA受體過度興奮，就能阻斷神經細胞凋亡，改善記憶功能[10]。目前，對AD的治療主要是基于這類機制，治療目標主要為穩定病情。

表1 2組患者ADAS-cog、NPI及ADL評分比較分)

表2 2組患者BEHAVE-AD、MMSE評分比較分)

有研究報道[11]，膽堿酯酶抑制劑在一定程度上可以改善AD患者大腦膽堿合成功能，主要是用于緩解癥狀、延緩病情進展，被廣泛用于臨床[11]。鹽酸多奈哌齊，可逆轉性地抑制膽堿酯酶，是第二代膽堿酯酶抑制劑，能夠抑制腦內乙酰膽堿的水解，間接增加了乙酰膽堿在大腦皮質中的含量，延緩病情進展[12]，被認為是治療輕中度AD公認的有效藥物。在本組研究中，單用鹽酸多奈哌齊治療AD患者，患者治療后的認知和生活能力較治療前均得到不同程度的提高，符合既往報道的鹽酸多奈哌齊在AD患者治療中的效果。

針對AD的可能發病機制，近些年有較多應用美金剛治療的研究報道。美金剛是一種中親和力、非競爭性、電壓依賴性的NMDA受體拮抗劑，通過對不同Glu受體亞型的結合，抑制Glu興奮毒性作用，降低谷氨酸能的激活效果，減緩神經退化過程，從而能夠有效治療AD[13]。美金剛對中、重度AD的療效已被多項研究證實，能顯著減輕癡呆程度，提高患者的語言、記憶及計算力等[14]。故應用鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療AD患者被廣大臨床醫師關注。國內郭忠偉等[6]對56例中、重度AD患者采用鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療12周后發現，患者的嚴重障礙量表(Severe Impairment Battery，SIB)評分較單用鹽酸多奈哌齊明顯提高，說明聯合用藥對改善患者認知能力效果更佳。其進一步指出，聯合用藥組可改善患者日常生活能力，但單用鹽酸多奈哌齊對患者生活能力的改善則不明顯。 本研究發現，觀察組應用鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療AD患者，ADAS-cog、NPI、ADL、BEHAVE-AD、MMSE等的評分明顯改善，且較對照組單藥鹽酸多奈哌齊治療效果更為顯著。說明單藥鹽酸多奈哌齊及聯合應用鹽酸多奈哌齊和美金剛均能改善AD患者的認知和生活能力，但聯合用藥優勢更為突出，聯合用藥能更明顯減緩認知功能下降。提示NMDA受體拮抗劑美金剛與鹽酸多奈哌齊在治療AD患者中具有一定的協同、疊加作用，能顯著提高療效，與楊華等[15]的研究報道結果一致，且在郭忠偉等[6]的報道中推斷美金剛可增加多奈哌齊對膽堿神經遞質的影響，使海馬和大腦皮質對乙酰膽堿的釋放增多，從而改善患者的認知能力。

在不良反應方面，單用鹽酸多奈哌齊出現2例胃腸道反應，癥狀均較輕，聯合用藥組無特別不適。由于樣本量不大，暫并不能認為聯合用藥一定較單藥治療安全性更高。

綜上，鹽酸多奈哌齊聯合美金剛效果優于鹽酸多奈哌齊單藥，可顯著改善AD患者認知及生活能力，值得臨床推廣應用。

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The therapeutic effect of memantine combined with donepezil on Alzheimer's disease

YUELili,ZUOWenxiu,WANGHuiyao,XIANGYun,SONGXiaozhen.DepartmentofPsychiatry,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

Objective To observe the effect of donepezil hydrochloride combined with memantine on cognitive and life ability of patients with Alzheimer's disease.Methods Forty-eight cases of Alzheimer's disease patients were randomly divided into 2 groups, 24 cases in each group. The control group was treated with donepezil hydrochloride, in observation group, patients were treated with donepezil hydrochloride combined with memantine treatment for 12 weeks, follow up were carried out at every 4 weeks. Before and after treatment, Alzheimer disease assessment scale-cognitive component table (ADAS-cog), Neuropsychiatric Inventory (NPI), ability of daily life table (ADL), dementia behavior table (BEHAVE-AD), Mini Mental Scale (MMSE) were used to assess these patients, and observed the occurrence of adverse reactions.Results There were no significant differences of these index score between the 2 groups before treatment (P>0.05). After 12 weeks of treatment, ADAS-cog score and NPI score and ADL score, BEHAVE-AD score were decreased in both of observation group and control group (P<0.05), MMSE score were increased (P<0.05), and the observation group’s each table scores were improved more significantly than in the control group, the differences between the two groups were statistically significant (P<0.05). There were 2 cases (8.33%) in the control group occurred with adverse reactions; the observation group had no adverse reactions.Conclusion Donepezil hydrochloride combined with memantine has obviously improvement effect in patients with Alzheimer's disease cognition and ability of daily living, which were better than single usage of donepezil hydrochloride.

Alzheimer's disease; Donepezil hydrochloride; Memantine; Cognitive ability; Life ability

610041 成都，四川大學華西醫院精神科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.009

2015-04-27)