復方丹參滴丸對經皮冠狀動脈介入治療患者造影劑腎損害的干預保護作用

李京芳，常亮，賈妍，楊蓉

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論著·臨床

復方丹參滴丸對經皮冠狀動脈介入治療患者造影劑腎損害的干預保護作用

李京芳，常亮，賈妍，楊蓉

目的 觀察復方丹參滴丸對經皮冠狀動脈介入(PCI)治療患者造影劑腎損害的保護作用。方法 2013年6月—2014年6月收治急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者168例，用抽簽法隨機分為2組，觀察組和對照組各84例，對照組患者給予常規治療，觀察組患者在常規治療基礎上加服復方丹參滴丸，根據冠狀動脈造影結果行PCI術，比較術前及術后血清肌酐(SCr)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平，并計算內生肌酐清除率(CCr)。結果 介入治療前，2組患者SCr、CCr、hs-CRP、ICAM-1水平比較均無顯著性差異(P>0.05)；術后1 d，2組SCr、hs-CRP、ICAM-1水平均較術前升高，CCr均較術前降低(P<0.05)。術后2 d，對照組患者的SCr、hs-CRP、ICAM-1水平仍高于術前，CCr仍低于術前(P<0.05)；觀察組患者血清hs-CRP、ICAM-1水平仍較術前升高(P<0.05)，而SCr、CCr水平顯著恢復，與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后7 d，2組SCr、CCr、hs-CRP、ICAM-1水平均恢復，均接近術前基線水平(P>0.05)。與對照組比較，觀察組術后1、2 d SCr、hs-CRP、ICAM-1水平明顯降低，CCr明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05,P<0.01)，術后7 d時比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 行PCI術患者應用復方丹參滴丸可顯著降低血清SCr、hs-CRP、ICAM-1，提高CCr，減輕并緩解腎功能損害。

經皮冠狀動脈介入術;血肌酐；肌酐清除率;高敏C-反應蛋白；胞間黏附分子-1;復方丹參滴丸

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)已成為冠心病患者的有效治療手段，PCI術后造影劑腎病的發生率逐年攀升，造影劑已成為院內發生急性腎衰竭的主要病因之一。其機制可能是造影劑引起腎臟血流動力學改變和腎髓質缺氧、造影劑直接對腎小管上皮細胞的損害、氧自由基損傷、炎性反應及腎小管上皮細胞凋亡等共同作用結果[1，2]。復方丹參滴丸作為一種純中藥制劑，現代藥理研究表明其具有抗血小板聚集、防止血栓形成，改善微循環，抗炎，保護缺血缺氧細胞功能的作用。本研究旨在探討復方丹參滴丸對PCI患者血肌酐(SCr)、肌酐清除率(CCr)、血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、細胞間黏附分子1(ICAM-1)的影響及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年6月—2014年6月于河北醫科大學第二醫院心血管內科住院行擇期(入院3～5 d后)PCI的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者168例，其中不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)96例，急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)42例，急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)30例。診斷標準：均符合2012年中華醫學會的急性冠狀動脈綜合征診治指南標準[3]。排除標準：孕乳期婦女、嚴重心臟瓣膜病、心肌病、肺心病、嚴重肝功能異常、多發性骨髓瘤、腎臟疾病史、腎動脈狹窄、腎功能異常、血壓<90/60 mmHg以及5 d內已行PCI或應用造影劑進行其他檢查治療的患者。入選患者根據入院時間序貫入組，用抽簽法隨機分為2組，觀察組和對照組各84例，2組患者在性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、臨床用藥情況、疾病類型等基本資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。入選患者均知情同意并簽署知情協議書。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物治療： 2組患者入院后據病情均給予抗凝、抗血小板聚集、硝酸酯類、ACEI或ARB類、他汀調脂及β受體阻滯劑等治療。觀察組患者84例于入院當天即開始服用復方丹參滴丸(天士力制藥集團有限公司)20粒,每天3次，連用3 d，之后改為10粒,每天3次，連服30 d；對照組患者84例未服用復方丹參滴丸。

1.2.2 手術方法： 入院后患者均行冠狀動脈血管造影檢查，根據病變類型、病變部位及冠脈狹窄程度分別采取常規PCI術或單純球囊擴張術。2組患者手術情況造影劑用量比較差異無統計學意義(P>0.05)，亦具有可比性。見表2。

表1 2組一般臨床資料比較

表2 2組手術情況比較

1.3 觀測指標 (1)血清SCr、hs-CRP、ICAM-1檢測：2組患者分別于PCI術前，術后1、2、7 d于清晨安靜平臥空腹抽取靜脈血5 ml，3 000 r/min，離心10 min,分離血清待測。SCr測定采用酶法，hs-CRP采用免疫透射比濁法,ICAM-1采用酶聯免疫吸附法。上述操作由專人負責，應用美國雅培全自動生化分析儀嚴格按試劑盒說明書要求進行檢測，試劑盒均為上海研卉生物科技有限公司產品。(2)內生肌酐清除率(CCr)計算[4]：公式為CCr=(140-年齡)×體質量(kg)/72×SCr(mg/dl) 或CCr=[(140-年齡)×體質量 (kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)]。女性按計算結果×0.85。

2 結 果

觀察組6例、對照組5例患者因僅行冠狀動脈造影而退出試驗。試驗完成者共157例,其中觀察組78例，對照組79例。

2.1 血清SCr、CCr比較 介入治療前，2組患者SCr、CCr水平比較無顯著性差異(P>0.05)；術后1 d，2組SCr水平均較術前升高，CCr均較術前降低(對照組t=3.204、2.819，P<0.05；觀察組t=3.177、3.002，P<0.05)；術后2 d，對照組患者的SCr水平仍高于術前，CCr仍低于術前(t=2.780、3.896，P<0.05)，而觀察組患者的SCr水平下降，CCr有所升高，與術前比較無統計學差異(t=0.525、0.721，P>0.05)；術后7 d，2組SCr、CCr水平恢復，均接近術前基線水平(P>0.05)。與對照組比較，觀察組術后1、2 d SCr水平明顯降低，CCr明顯升高，差異均有統計學意義(t=3.389、2.402，t=2.725，2.016，P<0.01)，7 d時2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.2 血清hs-CRP、ICAM-1比較 介入治療前，2組患者血清hs-CRP、ICAM-1比較無顯著性差異(P>0.05)。術后1、2 d，2組患者血清hs-CRP、ICAM-1水平均較術前升高，1 d時達峰，差異有統計學意義(對照組t=2.506、3.011、2.703、2.451，P<0.05；觀察組t=2.757、2.754、3.016、3.348，P<0.05)；術后7 d 2組患者hs-CRP、ICAM-1水平均恢復，與術前比較無統計學差異(P>0.05)。與對照組比較，觀察組患者術后1、2 d血清hs-CRP、ICAM-1水平明顯降低(P<0.05，P<0.01)，而術后7 d時比較差異無顯著意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

隨著現代診治技術的發展, 造影技術的應用日益廣泛, 經常需要使用大劑量含碘造影劑, 尤其是心血管病介入診治技術的飛速發展，PCI已成為冠心病患者的有效治療手段，但PCI術后造影劑腎病的發生率逐年攀升，臨床上藥物中毒所致的急性腎衰竭病因中, 造影劑僅次于氨基糖苷類抗生素,居第二位。造影劑已成為院內發生急性腎衰竭的第三大病因。

造影劑腎病( contrast induced nephropathy, CIN)的發病機制一般認為主要是造影劑引起腎臟血流動力學改變和腎髓質缺氧、造影劑直接對腎小管上皮細胞的損害、氧自由基損傷、炎性反應及腎小管上皮細胞凋亡等共同作用結果。其發病機制十分復雜，主要包括：造影劑成分引起腎血管收縮；高滲加重髓質鈉水轉運負荷和增加髓質能量代謝，從而耗氧增加；氧自由基對腎臟的毒性作用等。大量使用造影劑對老年患者特別是合并心腦血管疾患及慢性腎臟疾病或糖尿病的患者，常會帶來不良后果，如住院時間延長、醫療費用增加，部分患者還可能會出現腎功能不可逆的損傷，僅約1%需要透析，雖然比例很小，但其病死率非常高，發生腎衰竭者院內病死率達 35%，存活者腎功能也可能無法恢復正常[5]。

細胞間黏附分子分布廣泛，在血管內皮細胞表達最強，屬于免疫球蛋白超家族成員，為76～115 kD的單鏈糖蛋白，有5個細胞外免疫球蛋白樣區。在炎性刺激物作用下，ICAM-1表達增強，促進白細胞與血管內皮間的黏附作用，刺激炎性反應的發生與發展,參與血小板黏附和聚集，在血栓形成過程中起負調控作用，與高敏C反應蛋白一樣是反映炎性反應、動脈硬化、斑塊不穩定的標志[6]。造影劑腎病的防治措施主要集中于水化療法、血液透析、N-乙酰半胱氨酸、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物、抗氧化劑以及腺苷拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、L-精氨酸、心鈉素、內皮素受體抑制劑、利尿劑等。但多數藥物被證明無效或有害, 只有少數被證明有效或可能有效。

表3 2組SCr、CCr水平變化的比較

注：與術前比較，aP<0.05；與對照組術后同時點比較，bP<0.05,cP<0.01

表4 2組血清hs-CRP、ICAM-1變化的比較

注：與術前比較，aP<0.05；與對照組術后同時點比較，bP<0.05，cP<0.01

中醫認為造影劑腎病是由于大劑量造影劑累及腎臟，藥毒內蘊，而致瘀、濁毒阻滯腎絡，導致腎臟不能正常分清泌濁，反受其害而發本病。造影劑腎病作為臨床中的常見病, 西醫藥物治療療效有限,且不良反應較大。而復方丹參滴丸作為一種純中藥制劑，主要由丹參、三七、冰片組成，丹參的有效成分為丹參酮，其可以保護線粒體,改善能量代謝,修復損傷的血管內膜,清除氧自由基,具有雙向免疫調節作用。抑制免疫復合物沉積,可改善腎臟血液灌注, 降低入球小動脈壓力,減少出球小動脈阻力,使腎小球的濾過、灌注功能明顯改善[7～10]。三七的主要成分為三七總皂苷(PNS)，研究表明其能從蛋白水平抑制TGF-β的表達，減少炎性細胞及細胞間質的積聚，緩解腎小管間質損傷。冰片主要功效為清熱解毒、止痛消腫、開竅醒神，具有抗炎、抗菌作用[11～13]。上述諸藥協同作用，共同發揮抗血小板聚集，防止血栓形成，改善微循環，保護缺血缺氧細胞，改善腎功能的作用[14～16]。

大量文獻報道復方丹參滴丸具有減低糖尿病腎病患者蛋白尿，改善腎功能的作用[17～20]。但目前，國內外對復方丹參滴丸預防造影劑腎病的研究報道極少。因此遵循中醫治病求因的特點, 在整體觀念的基礎上, 本研究根據復方丹參滴丸活血化瘀、改善血液流變學、抗炎等功效，對擇期行PCI的ACS患者服用復方丹參滴丸干預，研究結果顯示，加用復方丹參滴丸治療的ACS患者行PCI治療后，肌酐水平較對照組降低，肌酐清除率明顯升高，高敏C反應蛋白、胞間黏附分子-1水平也明顯降低，均提示復方丹參滴丸對PCI術后造影劑腎病的發生有一定的防治干預作用，其機制可能與復方丹參滴丸活血化瘀功效，能夠改善血液流變學，降低血小板聚集性，抗氧化，抗炎，改善腎臟的微循環, 恢復腎臟微循環毛細血管壁的彈性及腎臟微循環結構中的電荷等作用有關,從而達到對造影劑腎病治病治本的目的。

綜上，造影劑的應用會對患者的腎功能造成明顯的損傷，導致SCr、hs-CRP、ICAM1水平升高，CCr下降，應用復方丹參滴丸可有效保護腎功能，減少腎損傷，值得臨床推廣應用。

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Protective effect of compound Danshen dripping pills on intervention after percutaneous coronary intervention in patients with contrast agent in renal damage

LIJingfang*,CHANGLiang,JIAYan,YANGRong.*DepartmentofInternalMedicine,ZhengdingCountyPeople'sHospitalofHebeiProvince,Zhengding050080,China

Correspondingauthor:YANGRong,E-mail:2262204306@qq.com

Objective To observe the protective effect of compound Danshen dripping pills on contrast agent kidney damage in patients with percutaneous coronary intervention (PCI) treatment.Methods From June 2013 to June 2014, 168 cases with acute coronary artery syndrome (ACS) were randomly divided into 2 groups, the observation group and the control group (84 cases in each group), in the control group, patients were given conventional treatment, in the observation group, patients

routine treatment plus compound Danshen dripping pills, according to the results of coronary angiography to perform PCI, preoperative and postoperative serum creatinine (Scr), high sensitive C reactive protein (hs-CRP), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) levels were compared, and calculated the creatinine clearance rate (CCR).Results Before intervention, 2 groups of patients’ SCr, CCr, hs-CRP and ICAM-1 levels had no significant difference (P>0.05); after 1 day, 2 groups’ SCr, hs-CRP and ICAM-1 levels were higher than that before surgery, CCr were significantly decreased (P<0.05); 2 days after operation, patients in the control group’s SCr,hs-CRP, ICAM-1 is still higher than the preoperative level, CCr was still lower than that before operation (P<0.05), patients in observation group’s level of serum hs-CRP, ICAM-1 were increased compared to the preoperative stage (P<0.05), SCr, CCr were significantly restored, no statistically significant difference were found (P>0.05); after 7 days, 2 groups’ SCr, CCr, hs-CRP and ICAM-1 levels were restored, and these indices were close to the preoperative baseline level (P>0.05). Compared to the control group, 1 and 2 days after operatin, observation group’s SCR, hs-CRP and ICAM-1 levels were decreased significantly, CCr was significantly increased, the differences were statistically significant (P<0.05,P<0.01), and postoperative 7 days’ difference had no significance (P>0.05).Conclusion PCI operation treated with compound Danshen dripping pills can significantly decrease the serum Scr, hs-CRP and and ICAM-1, and increase CCR, which relieve the impairment of renal function.

Percutaneous coronary intervention;Serum creatinine；Creatinine clearance rate;High sensitive C ceactive protein;Intercellular adhesion molecule 1; Compound Danshen dripping pills

2013年度河北省中醫藥管理局科研計劃項目(No.2013013)

050800 河北省正定縣人民醫院內科(李京芳)； 050000 河北醫科大學第二醫院心內科(常亮、賈妍、楊蓉)

楊蓉，E-mail:2262204306@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.003

2015-01-31)