依折麥布治療早期糖尿病腎病合并動脈粥樣硬化患者38例療效觀察

劉俊伏，劉爽，代洪燕，趙勇軍

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臨床研究

依折麥布治療早期糖尿病腎病合并動脈粥樣硬化患者38例療效觀察

劉俊伏，劉爽，代洪燕，趙勇軍

目的 觀察依折麥布對早期糖尿病腎病合并動脈粥樣硬化患者的臨床療效。方法 選取收治的76例早期糖尿病腎病合并動脈粥樣硬化的患者作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組各38例，均予以控制血糖，對照組患者采用辛伐他汀進行常規治療，研究組患者在對照組的基礎上加用依折麥布進行干預，觀察2組患者治療前后血脂水平變化，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等,以及血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、頸動脈內膜中層厚度(IMT)、冠狀動脈鈣化積分(CS)等方面的差異，并對安全性進行評價。結果 (1)血脂水平：與治療前比較，2組治療后TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05，P<0.01)，研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)；HDL-C均升高(P<0.05)，但2組無顯著差異(P>0.05)。(2)生化指標：與治療前比較，2組治療后SCr、UAER均降低(P<0.05，P<0.01)，且研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)；2組FPG、HbA1c、BUN水平均無明顯變化(P>0.05)。(3)IMT及CS：與治療前比較，治療后2組頸動脈IMT及冠狀動脈CS均顯著降低(P<0.05，P<0.01)，研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)。(4)不良反應：觀察組發生2例(5.26%)，對照組發生6例(15.79%)，2組差異無統計學意義(P>0.05)。結論 依折麥布聯合辛伐他汀可有效減少早期糖尿病腎病合并動脈粥樣硬化患者血脂水平，改善腎功能，穩定或者逆轉患者的動脈粥樣硬化,且安全性良好。

依折麥布；糖尿病腎病；尿白蛋白排泄率；動脈粥樣硬化

糖尿病、高血壓以及血脂異常是損害人體血管功能，誘發人體動脈粥樣硬化出現的三大危險因素[1]。糖尿病患者常合并動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化是急性心腦血管事件的獨立危險因素，是大多數心腦血管疾病的重要病理基礎，血脂異常與動脈硬化性疾病有著極其密切的聯系，合理調脂治療對改善患者預后意義重大。國內外許多大規模、多中心、長期的臨床試驗已經證實，在冠心病的一級和二級預防過程中，采用他汀類藥物進行相應的調脂治療，能夠顯著降低患者并發心血管事件的幾率[2]。目前有關輕度血脂異常的早期糖尿病腎病(DN)患者采用依折麥布(一種新型降脂藥物)進行治療是否具有良好臨床療效的研究還比較罕見。因此，我院選取收治的38例早期糖尿病腎病合并動脈粥樣硬化患者作為研究對象，使用依折麥布對其進行治療，取得了良好的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2013年12月我院收治的76例早期糖尿病腎病合并頸動脈粥樣硬化患者作為研究對象，糖尿病診斷均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標準。早期DN符合Mogenson等[3]診斷標準:尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min，均經頸動脈彩色超聲以及冠狀動脈CT檢查證實合并頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化。排除惡性腫瘤、妊娠、心力衰竭、急慢性腎炎、泌尿系感染、酮癥酸中毒及腎毒性藥物使用等引起蛋白尿患者。將所有患者按照隨機數字法分為研究組和對照組，每組各38例。2組患者性別、年齡、體質量指數、高血壓比例等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組基礎臨床資料的比較

1.2 治療方法 2組患者均給予糖尿病飲食、減少蛋白攝入、糖尿病規范治療和/或常規降壓藥物治療,待血糖控制良好后進入觀察階段，對照組患者采用辛伐他汀進行常規治療，20 mg/d,睡前服用。研究組患者在對照組的基礎上加用依折麥布[默沙東(杭州)制藥有限公司生產，10 mg/片]進行干預治療，10 mg/d，早飯前服用，每2個月進行1次隨訪，總療程為10個月。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 UAER、血肌酐(SCr)等代謝指標的檢測： 所有患者入選時和治療后10個月，取清晨中段尿樣，使用免疫比濁法測定患者尿液中白蛋白，儀器自動計算UAER。取清晨空腹時靜脈血5 ml，然后立即測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、SCr、血尿素氮(BUN)等各項代謝指標。

1.3.2 頸動脈內膜中層厚度(IMT)檢測： 所有患者入選時以及治療10個月后均采用ACUSON 128XP/10超聲診斷儀進行診斷，探測的頻率為8～12 MHz。從患者頸動脈處開始采用縱向掃查法進行檢測，依次探測患者兩側的頸外動脈、頸內動脈以及頸總動脈。取最大斑塊為觀測目標，在縱切面上測量斑塊的最大厚度(Tmax)。

1.3.3 冠狀動脈鈣化積分檢查： 入選時及治療10個月后,使用Somatom sensation型64排螺旋CT掃描機，按照標準的操作程序對患者進行相應的檢查。使用心電圖控R波觸發單層序列掃描方式進行掃描，根據患者心臟的大小從主動脈的根部到心尖部進行掃描，整個掃描過程中叮囑患者屏住呼吸。冠狀動脈鈣化灶定義為CT 峰值>130 Hu、面積≥1.0 mm2的病灶。計算公式:鈣化積分(CS)=鈣化面積×CT峰值系數(130～199 Hu計1分;200～299 Hu計2分;300～399 Hu 為3分;≥400 Hu計4分)。對CT圖像逐層觀察，獲得符合上述條件的病灶，由計算機自動得出鈣化積分。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差表示，因鈣化積分CS呈明顯偏態分布，故采用中位數比較和Wilcoxon秩和檢驗進行分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 血脂水平變化比較 與治療前比較，2組患者治療后，TG、TC、LDL-C均有降低(對照組：t=3.50、2.88、6.70；研究組：t=2.80、3.52、3.67，P<0.05，P<0.01)，且研究組較對照組降低更明顯(t=1.05、3.71、3.62，P<0.05)；HDL-C均升高(分別為t=2.50、2.62，P<0.05)，但2組相比無差異(t=0.29，P>0.05)。見表2。

表2 2組血脂水平變化比較

注：與治療前比較,aP<0.05，bP<0.01；與對照組治療后比較,cP<0.05

2.2 FPG、HbA1c、SCr、BUN、UAER水平比較 與治療前比較，2組患者治療10個月后SCr、UAER水平均降低(對照組：t=3.57、2.99，研究組：t=3.02、2.90，P<0.05，P<0.01)；且研究組較對照組降低更明顯(分別為t=2.00、1.98，P<0.05)。2組FPG、HbA1c、BUN水平無明顯變化(對照組：t=0.97、1.00、0.39，研究組：t=0.81、1.03、0.69，P>0.05)。見表3。

表3 2組FPG 、HbA1c、SCr、BUN、UAER水平比較

注：與治療前比較,aP<0.05,bP<0.01;與對照組治療后比較,cP<0.05

2.3 頸動脈IMT及冠狀動脈CS變化比較 與治療前比較，2組患者治療后，頸動脈IMT及冠狀動脈CS均顯著降低(對照組：t=1.69、2.73，研究組：t=2.21、2.67；P<0.05，P<0.01)；且研究組較對照組降低更明顯(t=1.99、2.13，P<0.05)。見表4。

表4 2組頸動脈IMT及冠狀動脈CS變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05,bP<0.01;與對照組治療后比較,cP<0.05

2.4 不良反應 治療期間，觀察組患者出現頭痛1例、惡心1例；對照組出現頭痛2例、惡心1例、厭食3例。2組均無肌痛、轉氨酶升高患者，沒有因不良反應退出試驗的病例。2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(5.26% vs.15.79%,χ2=1.25，P>0.05)。

3 討 論

動脈粥樣硬化發生的機制主要包括氧化應激、炎性反應和血管內皮功能損傷等3個因素[4]。其中血管內皮功能損傷是動脈粥樣硬化主要的啟動環節，這主要是因為血管內皮不僅只是作為覆蓋血管內腔的屏障作用，同時還是人體中主要的內分泌器官和效應器官[5]。相關學者認為，動脈功能異常、頸動脈內膜中層厚度增厚以及微量白蛋白尿等作為糖尿病腎病患者的主要臨床表現，對患者病情的判斷具有一定的應用價值[6，7]。

依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑[8]，通過口服進入患者體內并很快被吸收，在人體中形成依折麥布—葡萄醛苷酸，然后直接作用于人體的小腸細胞刷狀緣上，特異性結合于腸黏膜上的Niemann-Pick C1-Lick1(NPC1L1)轉運蛋白，從而抑制人體對膽固醇的吸收[9]。本次研究結果顯示，經依折麥布治療10個月后，研究組患者的尿白蛋白排泄率、血肌酐、頸動脈內膜中層厚度以及冠狀動脈鈣化積分等均顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.01)；且研究組上述指標改善顯著優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。由此可以看出，對合并動脈粥樣硬化的早期糖尿病腎病患者采用依折麥布進行治療可以獲得良好的治療效果，阻止或者逆轉動脈粥樣硬化的發展,本研究與相關報道一致[10～12]。

在臨床實踐中，應用初始劑量他汀治療后，許多高膽固醇血癥患者仍不能達標，在他汀類藥物初始劑量的基礎上增加1倍的劑量，其降低LDL-C 水平的療效只增加6%左右，但與他汀治療相關的不良反應，特別是肝毒性和肌病，卻顯著增加，因此這類藥物在降脂治療中仍存在局限性[13]。依折麥布由于減少了膽固醇和相關植物甾醇的吸收，肝臟膽固酵儲存減少，而膽固醇自血液中清除增加，從而使循環膽固醇濃度降低。其獨特的作用機制與他汀藥物的作用機制具有互補效應，他汀類藥物聯合依折麥布在肝臟合成和腸道吸收雙重環節降低血脂，并且克服了依折麥布促進肝臟合成和他汀類藥物上調腸道吸收的負向影響[14]。本研究表明在他汀治療的基礎上加用依折麥布，可以顯著改善 2 型糖尿病患者的血脂譜而不影響糖代謝，并能減少蛋白尿、抑制炎性反應及氧化應激，此外還可增加一氧化氮的生物活性[15～17]，其獲益程度與LDL-C降低幅度相關[18，19]，本研究結果還顯示加用依折麥布并沒有進一步升高HDL-C水平，其降脂外作用還需要更多的研究證實。

綜上所述，在應用常規藥物的基礎上聯合依折麥布進行治療，可以有效降低早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白、血肌酐、頸動脈內膜中層厚度及冠狀動脈鈣化積分，穩定或者逆轉患者的動脈粥樣硬化,從而減少糖尿病患者心腦血管疾病的發生。

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河北省2013年醫學科學研究課題計劃(No.20130404)

050011 石家莊，河北省老年病醫院內科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.023

2014-08-05)