神經降壓素對胃腸道消化和動力作用的研究進展

栗宏斐綜述 陳繼紅，羅和生審校

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綜 述

神經降壓素對胃腸道消化和動力作用的研究進展

栗宏斐綜述 陳繼紅，羅和生審校

神經降壓素(NT)；腦—腸肽；消化吸收；腸道動力

神經降壓素(neurotensin, NT)由中樞神經系統和胃腸道合成并分泌，故又稱之為“腦—腸肽”，在大腦和胃腸道發揮其重要的協調作用。NT通過結合特異性受體直接或間接作用于神經、上皮細胞、免疫和炎性反應系統，從而與其他調控物質如組胺、P物質和生長抑素等共同參與胃腸道消化、運動、炎性反應[1]以及腫瘤[2]發生的調節。現對NT在胃腸道消化和動力方面的作用做了總結，并闡述其可能作用機制。

1 NT概述及其受體

1.1 NT在胃腸道的表達 1973年, 美國生理學家Leeman等從牛的下丘腦提純P物質時發現另一種生物活性物質先于P物質被洗脫。這種物質能使小鼠的毛細血管通透性增高, 使皮膚血管擴張及血壓下降, 但不能像P物質那樣增加小鼠的唾液分泌。由于這種物質位于神經組織, 又有降血壓的作用, 故稱為神經降壓素。隨后發現NT 也存在于人和其他哺乳動物的腸道中, 是一種腦腸肽。1975年經Carraway等[3]確定NT為由13個氨基酸殘基組成的直鏈多肽，分別為谷—亮—酪—谷—門—賴—脯—精—精—脯—酪—異亮—亮—OH。

NT作為重要的腦—腸肽，主要(85%)分布在腸道神經內分泌細胞，少部分(10%)分布在下丘腦突出囊泡中。在腸道中，NT主要分布于空腸—回腸，少量分布于食管、胃、十二指腸及結腸，產生NT的細胞稱為N細胞，電鏡下發現其主要分布在空腸和回腸的上皮層[4]，其胞質中含有致密的顆粒，故推測NT主要儲存于這些顆粒中，作為神經遞質，通過外分泌的形式釋放出來,大量證據表明，儲存的NT在各種生理病理過程中被迅速釋放出來，從而調節腸道功能。

1.2 NT受體及其在胃腸道的表達 現已知NT有3個受體(NTR1、NTR2、NTR3),均識別C端8～13氨基酸片段，但其介導NT產生的功能卻各不相同，其中NTR1在中樞和外周系統發揮的功能最突出。人類NTR1基因位于20號染色體的長臂端(20q13)，且與大鼠的NTR1基因有84%的相似性[5]，熒光顯微鏡顯示：其受體主要分布于中樞神經系統(10%)和胃腸道的空腸和回腸中(90%)，在正常成人結腸上皮中分布量較少，僅存在于嬰兒中[6]，而在活動或非活動性結腸炎上皮細胞中表達增加，且發現在IBD患者結腸上皮細胞中，其表達與結腸病變程度如炎性—異性增生—腫瘤呈一致改變[7]；研究發現，NTR1還表達于小鼠、大鼠和人類結腸和胰腺腺癌細胞中，有望成為腫瘤的治療靶點[8]。NTR2主要分布于大腦組織[9]；而NTR3分布于許多外周組織和細胞中，后兩者均無腸道生理調節作用。各NT受體在外周組織的分布見表1。

表1 NT各受體在外周組織(除中樞神經系統)的分布

由于其調節中樞神經系統與外周聯系的重要作用，NT已廣泛用于各種科研實驗，其激動劑和抑制劑如JMV-449、NT69L、PD149163和SR142948A已經被用于神經疾病、精神疾病、疼痛、腫瘤和代謝性疾病如肥胖癥中[10～15]。

2 NT對消化吸收和食欲的作用

2.1 NT對消化功能的調節 NT主要參與小腸的分泌和吸收，對結腸的作用次之。首先，NT通過作用于NTR1，可對冷刺激引起的胃黏膜損傷起到保護作用，同時能夠抑制胃泌素刺激的胃酸分泌[16]；且最新研究發現，NT可作用于腦內負責胃腸道功能的大麻素受體1(CB1受體)，起到保護胃腸道黏膜的作用。實驗表明，通過外周(靜脈給藥)和中樞(腦室內給藥)途徑，NT可使酸和酒精引起的胃黏膜損傷逐漸愈合，并呈現劑量依賴性，故可對消化性潰瘍的治療提供新的思路[17]；其次，許多物質如食物成分都會刺激小腸分泌NT，但油酸對NT分泌的刺激作用最強[18]。在小腸頭端，脂肪水解作用以及產生的長鏈脂肪酸(C18s)是關鍵刺激因素，它介導了縮膽囊素(CCK)的釋放，從而也促進了依賴CCK的NT分泌；而在小腸末端，C18s則直接刺激NT釋放[19]。同時，隨著脂質和膽酸吸收的增加，機體會減CCK少和NT的釋放，即負反饋調節；脂肪刺激分泌的NT，會增加小腸局部血流量,上皮細胞增殖[20]和胰腺的外分泌功能，促進胰脂肪酶分泌，從而促進腸道的吸收功能；此外，動物實驗表明，NT能增強膽囊環形平滑肌收縮，從而促進膽汁排出，且此作用不能被其受體阻滯劑SR-48692、TTX及阿托品阻斷，但可被鈣離子拮抗劑硝苯地平部分阻斷(30%)，提示NT可通過直接興奮平滑肌鈣離子通道促進膽囊平滑肌收縮來發揮促進膽汁排出功能[21]；NT還參與了膽汁的肝—腸循環，促進膽汁從肝臟分泌和在回腸的吸收，這些因素都有利于腸道消化吸收功能和維持脂質的代謝穩態；最后，NT還能促進胃腸道液體和電解質的分泌，在回腸，NT能促進鈉、鉀離子和神經元介導的氯化物分泌；在結腸，NT也能刺激氯化物的分泌，并且表現為年齡依賴性，同時與磷脂酶C和酪氨酸酶的活性有關[22]。

2.2 NT對食欲的作用 在中樞水平，NT通過腦—腸軸參與脂質相關性食欲和體質量的調節。NT類似于瘦素，介導厭食反應，通過影響脂質攝取來影響食欲和體質量。下丘腦中的NT神經元是瘦素信號通路的靶點，實驗表明，瘦素可通過磷酸二酯酶-3B(PDE3B)途徑激活NT神經元，發揮其厭食效應，同時NT受體拮抗劑可抑制瘦素的厭食反應[23]，NTR1敲除鼠缺陷瘦素依賴性的厭食反應[24]，且腹膜內或腦室內注射NT能迅速抑制進食[25]，因此，下丘腦中NT濃度可能是影響食欲的參數之一。

3 NT與胃腸道動力

3.1 NT對小腸動力的作用 上文已述，脂質是小腸分泌NT的主要刺激物，所以推測NT對腸道動力的影響類似于脂質對腸道動力的影響。首先，NT可抑制胃和十二指腸的動力，減慢胃排空，減弱胃竇和十二指腸的收縮以及抑制幽門的開放，其抑制劑SR-48692促進胃排空可證明這一點[26]；同時改變十二指腸和空腸上段的運動模式，延長了十二指腸和空腸上端移行性運動復合波(MMC)發生的間隔時間，且代之為不規律的運動波；有學者研究進一步表明，NT對大鼠十二指腸的運動模式有雙重作用，低劑量(1～10 pmol/L)顯示舒張作用，腔內壓下降；而高劑量(1 pmol/L～1 μmol/L)則促進其收縮，使腔內壓上升。二者都呈現劑量依賴性，同時不能被神經阻斷劑TTX所阻斷[27]。同時，Pellissier等[28]的實驗表明，NT是通過外周組織作用于受體發揮其調節機制，因為只有靜脈注射才能產生對小腸的雙重調節作用，而腦室內注射無效，其受體拮抗劑SR-48692也只有通過靜脈注射途徑才能起到拮抗作用。

3.2 NT對結腸動力的作用 實驗表明，外周的NT能顯著增強狗結腸的運動反射，而且此作用不依賴于迷走神經，小劑量NT可使小鼠尾端結腸產生非膽堿能的神經源性收縮運動，但大劑量可產生雙重作用：短暫舒張后迅速出現肌源性收縮；大鼠實驗也表明NT可使頭端結腸環形肌和縱行肌產生強烈收縮并伴隨高頻振幅，且呈現劑量依賴性[29]；同時靜脈注射可增加近端和遠端結腸的峰電位頻率，而腦室內注射則沒有任何作用[30]；有實驗也證明NT能增強降結腸和直腸的順應性，但對內臟高反應性無作用[31]。本課題組在前期對結腸運動模式研究的基礎上[32]，擬對NT對大鼠結腸運動模式的作用做進一步探究。

3.3 NT對腸道綜合作用的機制 首先，NT作用于膽堿能受體，對小腸和結腸的直接性肌源性作用，獨立于腸內神經系統和自主神經系統；其次，在結腸，NT與受體1結合通過作用于L型電壓依賴性鈣通道，促進鈣離子內流，從而引發結腸平滑肌的收縮運動。最新小鼠小腸實驗發現，NTR1受體存在于胃腸道起搏細胞—Cajal間質細胞(ICC)中，NT 作用于NTR1，激活細胞內鈣離子通道，引起鈣離子內流，從而激活細胞內非選擇性陽離子通道，引起細胞膜強烈的內向電流，介導起搏電流的產生，因此，NT通過作用于ICC，對小腸平滑肌的收縮運動及節律起著重要的調節作用[33]；其次，NT作用于交感神經系統，通過促進突觸釋放去甲腎上腺素，從而部分抑制了產生MMC的膽堿能活性，從而抑制了小腸收縮運動；同時，NT與其他與腸道動力相關的神經肽共同作用，如P物質和蛙皮素，而且可能產生二次分泌腸道動力相關性激素，如生長抑素、組胺，且生長抑素和NT在小腸內可形成負反饋調節。這些因素共同參與NT對腸道動力的調節作用。

總之，NT對胃腸道動力的作用與其在消化方面作用一致。在小腸，食物需要消化，NT減慢食物傳導，同時促進物質水解和吸收；相反在結腸，NT能增加其收縮頻率，從而促進結腸排空，這就是使得腸腔運動得以平衡。

4 小 結

綜上所述，由于NT及其受體廣泛分布于中樞、外周神經系統和胃腸道中，故NT作為腦—腸肽，作用于免疫、炎性因子、上皮和神經細胞，從而綜合調節消化道功能，同時NT對腸道炎性反應及腫瘤的發生也有重要作用，還需進一步總結，且其內在機制還待繼續深入研究，如NT對結腸動力的作用，從而能促進NT及其受體激動劑、拮抗劑對臨床疾病治療作用的研發。

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國家自然科學基金面上項目(No.81170349)

430060 武漢大學人民醫院消化內科

陳繼紅，Email：chenjihong2@medmail.com.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.029

2015-01-07)