阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征氧化應(yīng)激與肝損害的關(guān)系

徐永紅，李海泉，杜永亮，趙 杰，王海清

(徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 徐州 221006)

·論著與研究·

阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征氧化應(yīng)激與肝損害的關(guān)系

徐永紅，李海泉，杜永亮，趙 杰，王海清

(徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 徐州 221006)

目的：探討氧化應(yīng)激對(duì)于阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者發(fā)生慢性肝臟損害的影響。方法：選取2011年5月至2013年5月因打鼾及睡眠障礙就診于呼吸科門診的30例患者，均進(jìn)行多道睡眠圖(PSG)，確診為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。監(jiān)測(cè)30例OSAHS患者和15例健康對(duì)照者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙二醛(MDA)水平，并監(jiān)測(cè)患者體質(zhì)量指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、血氧飽和度<90%的時(shí)間(sIT90)、平均血氧飽和度(MSaO2)、最低血氧飽和度(LSaO2)等睡眠指標(biāo)。結(jié)果：OSAHS患者根據(jù)AHI分為中度14例、重度16例。OSAHS患者與健康對(duì)照組比較血清ALT、AST、MDA水平明顯升高 (P<0.05)。OSAHS患者血清ALT、AST水平與MSaO2呈負(fù)相關(guān)，與MDA呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為-0.137、0.115，P<0.05)，OSAHS患者的血清MDA水平與sIT90呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.135)。16例重度OSAHS患者經(jīng)CPAP治療2個(gè)月后血清ALT、AST、MDA明顯降低(P<0.05)。結(jié)論：間歇缺氧導(dǎo)致氧化性應(yīng)激產(chǎn)物如MDA增加，MDA水平與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者肝損害存在正相關(guān)，CPAP治療后改善間斷缺氧狀態(tài)，進(jìn)而改善肝損害。

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；氧化性應(yīng)激；肝損害

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種慢性炎癥性疾病，可以造成多器官多系統(tǒng)損傷。OSAHS的間歇低氧模式以其低氧/復(fù)氧循環(huán)為特點(diǎn)，會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性的氧化性應(yīng)激反應(yīng)，而一旦氧化/抗氧化失衡，就有可能對(duì)肝臟造成損傷。OSAHS患者的間歇低氧模式會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激及一系列的炎癥級(jí)胞聯(lián)反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞造成不同程度的損傷，其具體機(jī)理至今尚未完全明了。研究證明丙二醛(MDA)可作為判斷氧自由基產(chǎn)生和組織損傷的重要標(biāo)志[1]，是目前代表體內(nèi)氧化性應(yīng)激最常用的指標(biāo)。本試驗(yàn)通過(guò)研究MDA與肝損害的關(guān)系，進(jìn)一步探討 OSAHS造成靶器官損害的病理機(jī)理。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2011年5月至2013年5月因打鼾及睡眠障礙就診于呼吸科門診的30例患者，其中：男19例，女11例；平均年齡50±8歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者分別進(jìn)行多道睡眠圖(polysomnography, PSG)監(jiān)測(cè)，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)睡眠呼吸學(xué)組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年版)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn):酒精性肝病以及原發(fā)肝臟疾病者、其他疾病引起的繼發(fā)性肝損害者。OSAHS患者根據(jù)低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)分為中度組、重度組。中度組14例，其中：男10例，女4例；有吸煙史6例；體質(zhì)量指數(shù)21±6 kg/m2。重度組16例，其中：男13例，女3例；有吸煙史8例；體質(zhì)量指數(shù)21±5 kg/m2。健康對(duì)照組15例，其中：男12例，女3例；平均年齡50±5歲；有吸煙史8例；體質(zhì)量指數(shù)21±4 kg/m2。全部研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所有研究對(duì)象均監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、身高，計(jì)算出體質(zhì)量指數(shù)。監(jiān)測(cè)OSAHS患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、血氧飽和度<90%的時(shí)間(sIT90)、平均血氧飽和度(MSaO2)、最低血氧飽和度(LSaO2)等睡眠指標(biāo)。分別于入組時(shí)及CPAP治療2個(gè)月后，監(jiān)測(cè)30例OSAHS患者及15例健康對(duì)照組血清ALT、AST、MDA水平，取2組患者清晨空腹6 h肘靜脈血5 mL，離心。MDA水平采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法(ELISA法)，同時(shí)以日立7101A型全自動(dòng)血生化分析儀檢測(cè)2組血清ALT、AST等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行組間方差分析、治療前后配對(duì)t檢驗(yàn)，并行Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1 治療前OSAHS患者與健康對(duì)照組MDA、ALT、AST比較 結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 OSAHS患者與健康對(duì)照組MDA、ALT、AST比較

注：1)與健康對(duì)照組比較P<0.05

2.2 16例重度OSAHS患者CPAP治療2個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，16例重度OSAHS患者血清MDA降至12.51±0.82 μmol/L，ALT降至34±6 U/L，AST降至42±5 U/L，與治療前比較均有顯著性差異(P<0.05)。MSaO2由治療前的78±12升為93±10，LSaO2由治療前的73±9升為90±11，與治療前比較亦均有顯著性差異(P<0.05)。OSAHS患者其血清ALT、AST水平與MSaO2呈負(fù)相關(guān)，與MDA呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為-0.337、0.315，P<0.05)。

3 討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種目前常見(jiàn)睡眠呼吸障礙性疾病，通常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，頻繁發(fā)生血氧飽和度下降等病癥，并可能導(dǎo)致高血壓、冠心病、2型糖尿病等多器官多系統(tǒng)損害[3]。慢性間斷性缺氧是睡眠呼吸暫停綜合征特征性的病理生理改變，這種缺氧-復(fù)氧方式類似缺血-再灌注過(guò)程中的病理變化，產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)，引起機(jī)體氧化應(yīng)激[4]，是睡眠呼吸暫停靶器官損傷的重要機(jī)理。許多研究已經(jīng)證實(shí)阻塞性睡眠呼吸暫停模式間歇低氧能誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。

MDA是生物膜中的多不飽和脂肪酸受到氧自由基攻擊后，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用形成的最終分解產(chǎn)物，其含量的高低反映機(jī)體受氧自由基攻擊的程度。研究證明，MDA可作為判斷氧自由基產(chǎn)生和組織損傷的重要標(biāo)志，是目前代表體內(nèi)氧化應(yīng)激最常用的指標(biāo)。

肝細(xì)胞由于在各種代謝過(guò)程產(chǎn)生過(guò)量的ROS，如果沒(méi)有相應(yīng)的抗氧化機(jī)理，就很容易引起肝細(xì)胞損傷。相比之下，肝細(xì)胞比其他組織的細(xì)胞有更多的SOD和過(guò)氧化氫酶等，從而具有更強(qiáng)的抗氧化功能。OSAHS的間歇低氧模式以其周期性的低氧/復(fù)氧循環(huán)為特點(diǎn)，會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而一旦肝臟的氧化/抗氧化機(jī)理失去平衡，就有可能對(duì)肝臟造成損傷，這是由OSAHS的機(jī)理和肝細(xì)胞自身的特性所決定的。

本研究發(fā)現(xiàn)，在OSAHS患者中MDA水平明顯升高，并與MSaO2呈負(fù)相關(guān)，而且不同程度的OSAHS患者，隨著AHI指數(shù)的升高，MDA水平存在顯著地差異。而且反映肝功能損害的程度指標(biāo)如ALT、AST水平與MDA水平存在正相關(guān)，間歇缺氧導(dǎo)致體內(nèi)氧化性應(yīng)激，進(jìn)而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用形成的最終分解產(chǎn)物MDA水平明顯升高，造成肝功能受損。

總之，間歇缺氧導(dǎo)致體內(nèi)氧化性應(yīng)激，氧化性應(yīng)激產(chǎn)物隨即升高，造成肝功損害，通過(guò)本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)MDA水平與肝功損害呈正相關(guān)，通過(guò)抗氧化或許能減輕肝功損害，為下一步治療尋找理論依據(jù)。

[1]LIM PS, CHEN WC, WU Ming-ying, et al. Increased oxidative stress in hemodialysis patients with high risk for sleep apnea syndrome[J]. Blood Purif, 2009, 28(2): 144-149.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸疾病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(1)：9-12.

[3]REINKE C, BEVANS-FONTI S, DRAGER LF, et al. Effects of different acute hypoxic regimens on tissue Oxygen profiles and metabolic outcomes[J]. J Appl Physiol, 2011, 111(3): 881-890.

[4]YUE Hong-mei, 岳紅梅，黃會(huì)遠(yuǎn)，等.氧化應(yīng)激與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)性[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，35(1)：19-23.

The Relationship Between Hepatotoxicity and Oxidative Stress in Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

XU Yonghong,LI Haiquan,DU Yongliang,ZHAO Jie,WANG Haiqing

(General Hospital of Xuzhou Mining Group,Jiangsu Xuzhou 221006,China)

Objective:To study the the relationship between hepatotoxicity and oxidative stress in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.Methods:Thirty cases with sleep-disorder in the Department of respiration of our hospital from May 2011 to May 2013 were diagnosed of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome with hepatotoxicity.Subjects were divided into two groups according to AHI： moderate and severe groups, normal control.Results:In the group of patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,the levels of AST,AST and MDA were rised,compared to that in normal control,with significant difference(P<0.05).Conclusion:Oxidative stress may result in hepatotoxicity in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;hepatotoxicity;oxidative stress

徐永紅，yuxin792013@163.com

R563.8

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.03.005

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150507.1718.016.html

2014-06-03)