正構烷基酚熱力學性質的構效關系

何偉平，黃菊，王德堂，王天易

（1徐州工業職業技術學院化學工程技術學院，江蘇 徐州221140；2徐州工程學院化學化工學院，江蘇 徐州221111；3南京理工大學化工學院，江蘇 南京 210094）

引 言

烷基酚類化合物是一種環境內分泌干擾物，可使生物體的生殖功能或免疫功能出現異常[1-3]。該類化合物可用于合成樹脂、洗滌劑、農藥乳化劑等[4-7]。在其生產、使用或垃圾焚燒過程中，若處理不當，會導致水體、土壤、空氣的污染。烷基酚類化合物化學性質穩定，不易自然降解，并容易通過食物鏈在生物體內富集[8-11]，因此分析其理化性質對研究其環境行為和生態學特性具有重要意義。

通過實驗測定有機化合物的各種性質非常復雜，因此從分子結構水平對其性質進行研究就成為一種簡便、實用、有效的手段。近年來，定量結構-性質相關性（QSPR）已廣泛應用于預測有機化合物的理化性質研究[12-18]。

目前，對芳香族化合物進行研究的物質有多鹵聯苯及其衍生物[19-20]、多鹵代二苯并呋喃[21-22]（多鹵代二苯并噻吩）、烷基苯[23-24]等。其中，以單一的鹵代產物為研究對象的文獻報道居多，少見以多種官能團（尤其多原子官能團）取代產物為研究對象的文獻報道。分子描述符主要包括基于位置建立的路徑指數、基于電負性建立的定位指數、基于支化度建立的連通性指數等。研究的理化性質包括分子平均極化率α、標準焓H?、內能E、恒容熱容

標準熵、色譜保留時間沸點等。

烷基酚分子結構中包含酚羥基和烷基，并且烷基結構千差萬別，故烷基酚結構與單一的鹵代產物有很大差別，目前對烷基酚熱力學性質的構效關系研究極為少見。本研究在前人研究[23]的基礎上簡化了主量子拓撲指數0P、1P，并提出了新的對稱特征指數Q，與苯環上烷基的數目T、苯環上相鄰烷基的對數B共同作為分子描述符，用于正構烷基酚熱力學性質的研究，經過變量篩選，使用最佳子集回歸建立了5個模型，研究結果為預測該類化合物的熱力學性質、定量評估其環境風險提供了一定的理論依據。

1 熱力學數據與分子描述符

1.1 熱力學數據

本研究選取150個正構烷基酚分子，利用G03量子化學計算程序包，采用B3LYP方法和6-31G*基組計算其分子穩定構型的熱力學性質，結果列于表1。

1.2 分子描述符

有機物分子的物理化學性質與其主量子拓撲指數有關。根據文獻[23]，定義成鍵原子的點價ti為

式中，hi為與原子i直接相連的氫原子的數目，mi為原子i的價電子數，ni為原子i的主量子數即電子層數。

規定其n階指數為

這里i?1表示與i直接相連的原子，其余以此類推。0階、1階指數的計算公式為

圖1 2,3,5,6-四甲基苯酚的分子結構Fig.1 Molecular structure of 2,3,5,6-tetramethylphenol

單變量的一元線性回歸模型無法同時擬合所有熱力學性質達到最優（否則這些熱力學性質將高度線性相關，事實上該假設并不一定成立），故需要選擇多個分子描述符作為構效關系模型的自變量。

理論表明，分子的熱力學性質與其對稱性也有關系。定量描述分子的對稱性并用于建立構效關系模型，在以往的文獻中少見報道。

表1 正構烷基酚的熱力學性質Table 1 Thermodynamic properties of n-alkyl phenols

Table 1 (continued)

Table 1 (continued)

以2,3,5,6-四甲基苯酚為例說明Q的計算過程。將分子圖中i和j位置烷基的相似度記作sij，構建相似度矩陣

由此可得到矩陣M各對角線（主、副對角線分別對應分子的旋轉和反映操作）元素之積：

此外，烷基酚的熱力學性質還與苯環上烷基的數目T、苯環上相鄰烷基的對數B有關。根據上述方法，采用Visual Basic程序軟件對表1中的分子結構進行計算，并將分子描述符0P、1P、T、B和Q值也列于表1。

2 模型的建立與分析

2.1 自變量的選擇

模型中的各自變量不應出現明顯的相關性，否則應當將多余的變量刪除以重新擬合。為了評價模型中各自變量的多重相關性，引入方差膨脹因子

式中，R為自變量中某一變量與余下變量的相關系數。若VIF＜5，表明變量間沒有明顯的自相關性；若5＜VIF＜10，表明變量間存在適度的共線性；若VIF＞10，則表明該變量與余下變量高度線性相關，應當從模型中剔除。

本研究中0P、1P、T、B和Q的VIF值見表2。由表2可知，0P、1P與其他變量高度線性相關（經計算知0P、1P相關系數達 99.32%），剔除 VIF值最大的分子描述符0P，則剩余變量的VIF值均小于10，故確定1P、T、B和Q作為自變量進行熱力學性質建模。

表2 分子描述符的膨脹因子Table 2 Variance inflation factors of molecular descriptors

2.2 模型建立過程

為了使建立的模型能精確預測且多重共線性最小，將正構烷基酚的熱力學性質與分子描述符使用minitab軟件的最佳變量子集回歸方法進行擬合，回歸結果見表 3。其中，R2為判定系數，為調整判定系數，Mallows Cp為馬洛斯統計量（若接近變量數加上常量數，則表明模型在估計真實回歸系數和預測未來響應時比較精確且無偏倚），SD為標準偏差。

由表3可見，正構烷基酚的熱力學性質與1P具有較好的相關性，5種熱力學性質一元模型的分別為99.4%、99.8%、99.8%、98%、98.6%，說明1P較好地反映了正構烷基酚熱力學性質的變化規律。最終的變量數加上常量數（即1）均等于Mallows Cp統計量，說明擬合精確且無偏倚。回歸結果表明，隨著變量數增加，R2、逐漸增大到一定程度后不再變化，而SD逐漸減小到一定程度后不再變化，但存在過度擬合的弊端，故不能依據這3種指標確定最終的構效關系模型。

為了用最少的變量精確、可靠地進行擬合，以確定最終的QSPR模型，引入 Akaike信息判據、Kubinyi函數，其計算公式為

式中，RSS為剩余方差和，n為化合物數，b為變量數。

要求僅當所增加的變量能夠減少AIC值或提高FIT值時才在原模型中增加該變量。AIC值越小、FIT值越大，則所建模型越穩定、預測能力越高。利用式(6)、式(7)計算出AIC、FIT，并和F（Fischer檢驗值）也列于表3。

表3 熱力學性質與分子描述符的最佳變量子集回歸結果Table 3 Results of molecular descriptors and thermodynamic properties with leaps and bounds regression

由表3可見，根據AIC值最小、FIT值最大的原則確定擬合各熱力學性質的自變量（若該兩條原則發生矛盾，以使用變量數較少者為準）：α使用1P、T、B、Q擬合，H?、E使用1P、T擬合，使用1P、T、Q擬合，使用1P、B、Q擬合。為了使所得預測模型具有較高的可信度，一般遵循如下經驗規則：n/b≥5。本研究中n=150，b=2、3或4，因此變量數滿足要求。

2.3 模型分析

構效關系回歸模型最終結果見式（8）～式（12）。

得到的5個構效關系模型相關系數均在0.99以上，屬于優級相關；H?和E的相關系數更是達到了1的完全相關。將估算值和理論值進行關聯，二者大多比較吻合，如圖2～圖6所示。

2.4 其他建模方法

2.4.1 基于主量子拓撲指數 采用文獻[23]的方法，構效關系回歸模型最終結果見式(13)～式(17)。

圖2 正構烷基酚α的估算值和理論值的相關性Fig.2 Relationship between calculated and theoretical values for α of n-alkyl phenols

圖3 正構烷基酚H?的估算值和理論值的相關性Fig.3 Relationship between calculated and theoretical values for H? of n-alkyl phenols

圖4 正構烷基酚E的估算值和理論值的相關性Fig.4 Relationship between calculated and theoretical values for E of n-alkyl phenols

圖6 正構烷基酚S?的估算值和理論值的相關性Fig.6 Relationship between calculated and theoretical values for S? of n-alkyl phenols

對照式(8)～式(12)，可知本研究采用的建模方法略優于文獻[23]的方法。進一步分析發現，0P與1P、T完全相關（0P=?0 .0316 + 0 .4081P+ 0 .487T，R2=100.0%，=100.0%），故本研究中移除0P不影響建模擬合優度，但是增強了模型系數的含義（否則0P和1P前的系數并不反映各自對熱力學性質的影響，而是反映它們的共同作用）。

分子描述符Q不但能區分不同烷基的差異，還能區分烷基相同但取代位置不同的情形，因此具有較好的選擇性。為了說明該作用，將表 1中T=3的分子（共9個）的、S?分別使用0P、1P和1P、Q擬合，結果見式(18)～式(21)。

對比式(18)～式(21)，可知在烷基數目相同的情況下，若考慮Q的影響，構建的模型優于使用0P、1P構建的模型。

2.4.2 基于 Randic分枝指數 采用文獻[25]的方法，在 Randic分枝指數基礎上定義分子連接性指數，如式(22)所示，并規定羥基中氧原子σ=6。

式中，σ表示成鍵原子的點價（對于碳原子，σ為其支化度）；i、j、k表示分子中依次排列的各成鍵原子。

將表1中的150個分子的熱力學性質使用0X、1X擬合，結果見式（23）～式（27）。

對比式(8)～式(12)和式(23)～式(27)，可知本研究構建的模型比單純使用分子連接性指數構建的模型能更有效地預測正構烷基酚的熱力學性質。

3 模型檢驗

3.1 穩健性檢驗

為了檢驗模型的穩健性，以式(8)～式(12)中判定系數最低的、S?為例說明。從表1中的150個分子中依次抽出序號為1、4、7、…、148共30個分子作預測集（同樣方法剔除2、5、8、…、149，依此類推），用余下的 120個分子作訓練集進行建模。對訓練集進行最佳變量子集回歸，并利用AIC值、FIT值進行變量篩選，篩選結果見表 4。各組訓練集的、S?回歸模型見表5。

由表4可知，除S?的最佳變量子集有差異外（進一步分析可知T、B對S?的貢獻相當），各組訓練集的篩選結果相應統計量較為接近，而且接近原樣本的回歸結果。由表5可知，各組訓練集得到的模型系數較為接近，并且接近原樣本的回歸模型。由上可見，本研究構建的QSPR模型具有較好的穩定性，能滿足預測熱力學性質的需要。

3.2 預測能力

利用每個模型對相應被保留的 30個分子的、S?進行預測，得到的預測值與理論值較為吻合，說明提出的分子描述符用于預測正構烷基酚的熱力學性質是合理的。以第1組為例，使用對應的模型對保留的 30個分子進行預測。限于篇幅，本研究僅列出序號為1、11、21、…、141的15個分子預測結果，見表6。

表4 分子描述符的篩選結果Table 4 Screening results of molecular descriptors

表5 訓練集的、S?回歸模型Table 5 Regression models of , S? in training sets

表5 訓練集的、S?回歸模型Table 5 Regression models of , S? in training sets

Property Training set Model R2/% 2adj/%R SD CV ? 1 CV ? 1=++? 99.7 99.7 2.626 94.8 3.38 6.67 16.7 P T Q 2 C=++? 99.7 99.6 2.804 3 CV ? 1 V? 1 95.1 3.37 6.73 17.0 P T Q=+ +? 99.7 99.7 2.866 4 CV ? 1 94.9 3.38 6.61 17.1 P T Q=++? 99.7 99.7 2.698 5 CV? 1 95.0 3.39 6.78 18.2 P T Q=+ +? 99.7 99.7 2.734 95.0 3.38 6.61 16.5 P T Q S ? 1 S =++? 98.7 98.7 7.875 2 S ?320 5.21 2.95 23.8 1P T Q=+ +? 98.8 98.7 7.963 3 S ?322 5.19 3.15 14.3 1P B Q=++? 99.0 99.0 7.894 4 S ?322 5.21 2.96 18.9 1P B Q=++? 98.9 98.9 7.846 5 S ?320 5.22 3.40 29.7 1P T Q ?=++? 98.9 98.8 7.767 321 5.21 3.12 13.4 1P B Q

表6 正構烷基酚的恒容摩爾熱容、熵的預測Table 6 Predicting results for , S? of n-alkyl phenols

表6 正構烷基酚的恒容摩爾熱容、熵的預測Table 6 Predicting results for , S? of n-alkyl phenols

No. Molecule CV ? S ? Theo./J·mol?1·K?1 Pre./ J·mol?1·K?1 Error/% Theo./ J·mol?1·K?1 Pre./ J·mol?1·K?1 Error/%1 2,3,5,6-4c1 189.93 186.95 ?1.57 449.99 433.24 ?3.72 11 2,6-2c1-4-c3 190.13 197.41 3.83 438.45 457.44 4.33 21 2-c1-3-c3 180.49 181.53 0.57 438.41 439.17 0.17 31 2-c1-5-c3 173.34 179.01 3.27 433.17 435.58 0.56 41 3-c4-2-c2 220.47 222.76 1.04 494.27 502.83 1.73 51 2-c2-5-c3 200.69 199.66 ?0.51 472.98 467.49 ?1.16 61 2,3-2c3 220.60 222.80 1.00 492.17 502.89 2.18 71 4-c7-2-c3 294.67 301.40 2.28 619.15 624.66 0.89 81 2-c4-3-c3 240.93 243.14 0.92 525.73 534.32 1.63 91 2-c5-6-c3 261.46 260.76 ?0.27 557.46 561.88 0.79 101 4-c2-3-c1 160.55 161.13 0.36 404.43 407.66 0.80 111 3-c2 135.96 133.52 ?1.79 378.89 372.70 ?1.63 121 3-c5 196.51 194.72 ?0.91 469.62 467.23 ?0.51 131 4-c1 108.20 112.22 3.71 333.53 339.87 1.90 141 4-c4-2,3,6-3c1 250.30 248.23 ?0.83 535.84 527.92 ?1.48

由表6可見，所有分子的、S?預測誤差均低于5%，說明構建的模型預測能力較強。

4 結 論

根據烷基酚分子具有共同的母體結構，對文獻[23]提出的主量子拓撲指數0P、1P進行了簡化。利用方差膨脹因子，剔除了與1P高度線性相關的0P，有助于減少自變量和提高模型的質量。并引入Akaike信息判據、Kubinyi函數，在不影響擬合優度的條件下用盡可能少的變量表現模型。

提出了分子對稱特征指數Q。考慮到隨著碳鏈的增長烷基的對稱性減弱，采用類原子點價的方法對烷基進行了折算；借助矩陣形式，對旋轉對稱和反映對稱的相似程度進行了估算。由回歸模型結果可知，對稱特征指數Q對分子的α、、S?有一定的貢獻作用。

主量子拓撲指數1P與分子的熱力學性質有密切聯系，其相關系數達98%以上。苯環上烷基的數目T對分子的熱力學性質也有影響，T越大相關熱力學性質的值越大（H?為負值），這可能是烷基為供電子基團，從而增大了苯環電子云密度的結果。

通過建模方法對比和模型檢驗證實了本研究選取的分子描述符1P、T、B和Q與分子平均極化率（α）、標準焓（H?）、內能（E）、恒容摩爾熱容（）和標準熵（S?）等熱力學性質的相關性良好，能達到99%以上的優級相關，建立的模型穩定，預測值與理論值吻合得很好。

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