吉非替尼致急性間質性肺病臨床分析

倪崇俊 金建強 黃建安

吉非替尼致急性間質性肺病臨床分析

倪崇俊 金建強 黃建安

目的 探討吉非替尼致間質性肺病變(interstitial lung disease,ILD)的臨床表現、診斷與治療。 方法 回顧分析5例老年非小細胞肺癌(NSCLC)患者因服用吉非替尼致ILD的臨床資料并進行相關文獻復習。 結果 5例NSCLC患者服用吉非替尼5～20 d后發現ILD。影像學上表現為兩側廣泛的磨玻璃樣改變及肺纖維化改變。及時停用吉非替尼并使用糖皮質激素后,2例好轉,3例死亡。 結論 吉非替尼所致ILD是嚴重的不良反應。避免使用于高齡、吸煙的NSCLC人群,監測正在服用吉非替尼患者的肺部癥狀、體征,定期行胸部影像學檢查是必要的。

吉非替尼; 間質性肺病變; 表皮生長因子受體; 非小細胞肺癌; 老年人

吉非替尼(gefitinib)是一種口服的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI),2003年5月被美國FDA批準使用以來[1],現已廣泛用于有EGFR基因突變的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一線治療,也用于晚期NSCLC的二線、三線及維持治療[2]。急性間質性肺病變(interstitial lung disease,ILD)是服用吉非替尼的少見并發癥,但致死性高。我科自2009年2月至2014年3月有5例老年NSCLC患者在使用吉非替尼后發生急性ILD,3例死亡,現對其臨床資料進行報道并行相關文獻復習來探討其臨床特點、危險因素、治療與預后。

1 臨床資料

1.1 一般資料 5例患者為我科自2009年2月至2014年3月收治的老年NSCLC服用吉非替尼(250 mg/d)致ILD患者,男3例,女2例,年齡66～78歲,平均(70.0±5.1)歲。腺癌4例,鱗癌1例。TNM分期:ⅢA期術后復發1例,Ⅳ期4例。ECOG評分:1分1例,3分4例。有吸煙史3例。所有患者在服用吉非替尼前均未行放射治療。患者一般資料見表1。首次服用吉非替尼到診斷ILD時間為7～20 d,平均(11.4±4.5) d。見表1，2。

1.2 臨床表現及實驗室檢查 5例患者中1例體溫38.2 ℃，4例體溫正常。均有不同程度咳嗽，3例為干咳，1例白色黏痰，1例黃色黏痰伴痰血。5例患者均有氣促，且進展快速，伴血氧飽和度(SPO2%)下降，平均為(86.3±11.7)%。血氣分析(吸氧5 L/min)示明顯低氧血癥：動脈氧分壓(PaO2)為(56.2±12.4) mmHg, PaO2/吸入氧體積分數(FiO2)為255.0±126.4，肺泡-動脈氧分壓差[P(A-a)DO2](329.2±137.8) mmHg，動脈血二氧氣化碳分壓(PaCO2)為(46.5±12.4) mmHg。血白細胞計數(WBC)2例輕度增高，平均(8.72±3.57)×109/L，血清C反應蛋白(CRP)為(15.1±7.6) mg/L，血降鈣素原(PCT)為(0.27±0.15)ng/L。除1例合并下肢靜脈栓塞患者D-二聚體輕度增高，余4例均正常。血培養及痰培養均陰性，1例患者行纖維支氣管鏡下肺泡灌洗液培養亦陰性。血清(1,3)-β-D-葡聚糖試驗(G試驗)、半乳甘露聚糖(GM)試驗及CMV-PP65抗原檢測均正常。

1.3 CT表現 5例患者中胸部CT呈兩肺彌漫性纖維化改變伴滲出影2例,兩肺斑片狀密度增高影2例,兩肺多發大片毛玻璃影1例(圖1，2)。與原胸部CT比較,4例患者未見腫瘤原發灶進展,另1例腫瘤病灶較前輕度好轉(表2)。

表1 患者一般資料

表2 患者影像表現及轉歸

1.4 治療及轉歸 3例患者在影像學診斷ILD前考慮慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)給予抗感染及平喘治療。診斷ILD后所有患者立即停服吉非替尼,給予面罩吸氧,心電監測、經皮血氧飽和度監測,同時甲基強的松龍160～500 mg/d靜脈滴注,抗感染等其他綜合治療,3例行鼻面罩無創通氣治療。2例患者接受治療后,胸悶氣促逐漸減輕,1例回當地繼續治療,1例于1月后復查胸部CT示肺部ILD明顯改善后(圖3)改用培美曲噻每3周1次，800 mg靜脈化療，共6次,1年后死于腦轉移并發癥。另3例患者經上述治療無效,病情惡化,于治療3～19 d后死亡。

圖1 病例1 ILD CT表現

圖2 病例2 ILD CT表現

a：病例3 ILD CT 表現:示雙肺多發斑片影; b：激素治療1月后示雙肺斑片影明顯減少圖3 病例3治療前后CT表現

3 討論

吉非替尼為小分子EGFR-TKI,選擇性地作用于EGFR的酪氨酸激酶,阻止其下游的信號傳導,從而抑制腫瘤血管生成、增殖、促進細胞凋亡,現已廣泛用于有EGFR基因突變的NSCLC的一線治療,也用于晚期NSCLC的二線、三線及維持治療[2]。肺癌高發于中老年,Maemondo等[3]報道在接受吉非替尼治療的患者中約25%為年齡≥75歲的老年人。

吉非替尼常見的不良反應有皮膚反應(皮疹、痤瘡、皮膚干燥等)、消化道反應(腹瀉、惡心和嘔吐)。罕見的嚴重不良反應為ILD,發生率較低,常呈急性發作表現,患者突發胸悶、氣促,呼吸困難,癥狀及影像學表現類似急性感染,短期內就能迅速進展,一旦發生病死率高。

日本學者Okamoto等[4]于2003年報道了首例因服用吉非替尼而導致嚴重間質性肺炎死亡的病例。國內對于吉非替尼引發的ILD僅有個案報道[5-6],沒有大樣本發病率的統計。根據美國FDA針對全球50005例服用吉非替尼的患者的數據統計,吉非替尼致ILD發生率約為1%,ILD的發生率在不同人種間有一定的差異,日本人發生率最高為3.0%,美國人為0.3%,韓國人及中國臺灣人為0.17%[7-8],這種差異的原因尚不明了,或許與某些基因多態性有關。而Shi等[9]對2000～2012年的15618例患者的相關meta分析示吉非替尼引起ILD,75%在服藥后3周內發生,病死率為22.8%(95%CI:14.6%～31.0%)。本組5例患者發生ILD在服藥后5～20 d,中位時間是11.4 d,與文獻相符,但病死率達60%,可能與病例數少有關,且本組患者平均年齡(70.0±5.1)歲,ECOG評分差。Maemondo等[3]報道老年患者口服吉非替尼導致ILD的病死率較年青患者明顯增加。另本組肺癌患者在服用吉非替尼出現咳嗽氣急時，臨床先考慮基礎疾病如AECOPD給予抗感染平喘治療,等氣急癥狀明顯時行胸部CT檢查診斷ILD時再停藥,期間有平均(3.0±1.5)d的延誤,可能也是導致本組ILD病死率較高的原因之一。

吉非替尼導致ILD的機制目前尚不明確[2],且TKI致ILD仍缺乏統一的診斷和治療標準,主要依據患者服藥史、癥狀、體征及相關輔助檢查和肺部影像改變進行診斷,TKI導致ILD的主要表現為干咳、不同程度的呼吸困難;肺功能檢查為限制性通氣功能障礙及彌散功能減低,伴低氧血癥;影像學上可有多種表現:磨玻璃樣改變、多灶性肺實變、片狀或彌漫性分布的磨玻璃樣陰影、肺實變伴牽拉性支氣管擴張,其中表現為彌漫性肺部病變者病死率最高[4,10]。本組死亡的3例患者胸部CT都呈快速進展的彌漫性改變,而另2例激素治療好轉的患者胸部CT呈多發斑片影,表明存活的2例患者EGFR-TKI導致的肺泡損傷明顯輕于前者。由于大多數患者病情進展迅速、病情危重、不能耐受支氣管肺泡灌洗及肺穿活檢等檢查,故缺乏排它性確診依據,如日本報道的吉非替尼引起的ILD大都沒有排除其他誘因(如感染、肺癌進展,血栓等)[3],給臨床診斷和治療帶來一定的困難。

腫瘤患者臨床病情突然加重,需考慮合并肺部感染或肺癌進展,本組5例患者在發生ILD時有1例行纖支鏡檢,肺泡灌洗液細菌培養陰性,且5例患者痰培養陰性,血PCT及GM、G試驗均陰性,血清CMV-pp65陰性,表明TKI導致ILD時合并肺部感染依據不足。日本報道的70例吉非替尼致ILD中9例接受了支氣管鏡檢查,49例有痰和(或)血細菌學檢查,均無感染證據[11],提示通過CT診斷ILD基本可與感染性疾病鑒別。

TKI導致的ILD病情發展迅速,及時停藥后,病死率仍很高。ILD治療方案有單純激素治療、激素與免疫抑制劑聯合治療,尚無統一治療方案。目前以糖皮質激素治療為主,有報道大劑量糖皮質激素及聯合無創機械通氣治療成功案例[12-13],但大劑量激素的使用可導致肺部嚴重感染的發生。從本組5例患者看,雖然都給予了大劑量糖皮質激素及經驗性抗菌素使用,在出現相關癥狀時停用吉非替尼早的患者明顯比停用較晚的患者預后好。

從預防角度而言,選擇進行EGFR-TKI藥物治療的患者,應盡量避免一些高?；颊?如高齡、男性、吸煙、既往有肺部放療史等,對于服用EGFR-TKI藥物的患者突發咳嗽加重、呼吸困難,應及時想到ILD,此時應及時監測肺部影像學變化而不是等待癥狀明顯加重時進行,及時停藥并給予恰當的處理以降低病死率。

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Clinical analysis of acute interstitial lung disease induced by gefitinib

NIChong-jun,JINJian-qiang,HUANGJian-an.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China

Objective To investigate the clinical manifestations， diagnosis and treatment of gefitinib-induced interstitial lung disease (ILD). Methods The clinical and radiographic data of five elderly patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) with gefitinib-induced ILD were analyzed, and the related literatures were reviewed. Results Five cases of NSCLC presented with ILD 5-20 d after administration of gefitinib. The radiographic changes included diffuse ground—glass airspace consolidations and fibrosis in bilateral lung area. After immediately withdrawal of gefitinib and administration of corticosteroids, 2 cases got better and 3 cases died. Conclusions Gefitinib-induced ILD is serious adverse reaction. It should not be used in older and smoking patients with NSCLC; And for the patients who are administered of gefitinib, it is important to monitor pulmonary symptoms and signs, and regular chest radiographic examination.

gefitinib; interstitial lung disease; epidermal growth factor receptor; non-small cell lung cancer; aged

215006江蘇省蘇州市， 蘇州大學附屬第一醫院呼吸科

R 730.53; R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.018

2014-06-18)