干燥綜合征疾病活動及臟器損傷指數的研究進展

徐 東，趙 巖

(中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科，北京 100032)

干燥綜合征疾病活動及臟器損傷指數的研究進展

徐 東，趙 巖

(中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科，北京 100032)

干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)是一種進展緩慢的結締組織疾病，隨時間延長會出現疾病的活動或臟器損傷，評估疾病的活動性及損傷情況對疾病的進一步治療、評估療效及了解預后甚為重要。目前為止，SS仍缺乏統一的評估病情狀態的有效指標，1998年以來各國風濕病學專家在積極尋找評估的方法以用于臨床實驗和臨床實踐。目前用于臨床的活動性指數主要有SS疾病活動性指數(SS disease activity index，SSDAI)、SS臨床活動性指數(SS clinical activity index，SCAI)以及歐洲抗風濕病聯盟SS疾病活動性指數(EULAR SS disease activity index，ESSDAI)三種，臟器損傷指數有SS疾病損傷指數(SS disease damage index，SSDDI)和SS損傷指數(SS damage index，SSDI)兩種。此外，還有評估患者主觀癥狀的歐洲抗風濕病聯盟SS患者匯報指數(ESSPRI)與ESSDAI配合應用。幾種活動性指數及損傷指數各有優缺點，總體來說，ESSDAI 和ESSPRI是評估活動性最有希望的工具，也是目前國際上SS臨床實驗中應用最多的活動評估體系。相信在不久的將來，用于評估SS活動和損傷的國際公認指標將被提供。

干燥綜合征；活動性；損傷

干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)是一種相對穩定、進展緩慢的結締組織病，隨著時間的延長會出現病情的活動或臟器損傷。前者是可逆性的，通常表現為受累臟器的炎癥現象。后者代表不可逆的疾病狀態，即功能的喪失或受累臟器組織學或影像學的結構異常。因此評估疾病的活動性及損傷情況對疾病的進一步治療及了解預后顯得非常重要。此外，近幾年關于SS靶向治療藥物越來越多，為SS的治療提供了新的方向。但由于缺乏統一的評估疾病活動性、藥物療效的方法，使得這些臨床試驗的結果之間無法進行客觀有效的比較。目前為止，SS仍缺乏統一的評估病情狀態的有效指標，尤其在臨床工作中，更多還是依賴于醫生的臨床經驗。因此，各國風濕病專家也在積極尋找評估的方法以用于臨床試驗和臨床實踐。

1998年Sutcliffe等對評估狼瘡損傷的SLICC/ACR損傷指數進行修改，增添了口腔和眼部癥狀，首次在隨機對照試驗和縱向觀察性研究中用來評估原發性SS預后的方法。口腔癥狀、眼部癥狀、口腔體征、眼部體征、乏力、以SF36評估的健康相關生活質量以及IgG水平最初被選擇用來評估SS的預后。此外，用來評估口腔和眼主觀和客觀表現的干燥癥狀問卷以及自然唾液流率、SchirmerI試驗，評估乏力的VAS評分，以及包括平均熒光強度(MFI)、PROFAD(profile of fatigue and discomfort)的大量調查問卷都被考慮加入其中[1]。

目前用于臨床的活動性指數主要包括以下3種：疾病活動性指數(SS disease activity index，SSDAI)、SS臨床活動性指數(SS clinical activity index，SCAI)以及歐洲抗風濕病聯盟SS疾病活動性指數(EULAR SS disease activity index，ESSDAI)；損傷指數包括以下2種：SS疾病損傷指數(SS disease damage index，SSDDI)、SS損傷指數(SS damage index，SSDI)。此外，還有評估患者主觀癥狀的歐洲抗風濕聯盟患者匯報指數(EULAR Sjogren’s syndrome patients report index，ESSPRI)與ESSDAI配合應用。下面將分別闡述。

2007年，英國的Bowman等在BILAG的基礎上提出了用在原發性SS臨床試驗中評估全身疾病活動性的SCAI。該指數包括10個部分，每項根據近4周的情況與之前的病情相比記錄。此后使用建立在BILAG方法基礎上的評分公式，將原始計分轉換為“域分數”。有研究顯示SCAI中乏力、肌肉骨以及雷諾的內容與FROFAD中乏力、關節痛和血管區域間有很強的相關性。治療的改變和SCAI定義的復發間顯著相關。提示SCAI可作為評估原發性SS患者全身活動性評估的工具[2]。但此評分標準比較復雜，主要用于臨床試驗。

為了縱向評估SS患者臟器損傷的情況，Bowman等又在SLICC損傷指數的基礎上提出了SSDI。研究對104例原發性SS患者觀察12個月，研究者由口腔、眼科及風濕科專家組成[3]。結果顯示總損傷評分與入組時的病程、SF36評估的身體功能、以及SCAI評估的疾病活動性相關。眼部損傷部分的評分與PROFAD-SSI(Sicca Symptoms Inventory)的眼干部分評分相關。SSDI對于12個月的變化敏感。

同時期，意大利也在進行研究制定SS活動和損傷測量的方法。從2004年2月到2006年5月期間，12個中心206例患者參與了研究，提出了評估活動性的SSDAI以及評估損傷的SSDDI[4]。結果顯示，在入組及3個月隨訪時的SSDAI評分均與評估者評分強相關。評分者對前后兩次隨訪時評分的差異也與應用SSDAI計算的差異密切相關。SSDAI≥ 5作為疾病活動的分界值有較高的敏感性(86.5%)和特異性(87.6%)。而SSDDI評分也與評估者評分間密切相關。

但是，無論是SCAI/SSDI還是SSDAI/SSDDI，都只是對SS活動和損傷標準的探索，其源自同樣的方法學，患者來自一個國家的人種，在內容效度上都具有一定的局限性。基于此，以Vitali教授為首的歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)SS工作組在以意大利SSDAI的研究結果的基礎上建立了ESSDAI和ESSPRI作為評估SS活動和疾病狀態的指標[5，6](表1，表2)。ESSDAI主要用來評估SS全身活動性，并未設計評估患者的癥狀。而ESSPRI主要用來評估患者干燥、疼痛和乏力的癥狀。之所以提出兩個指標，主要是考慮到SS比較特異的臨床特點：臨床譜變化大，從相對穩定或慢性進展(通常局限在外分泌腺受累，伴隨全身癥狀如乏力、疼痛)到嚴重的腺體外系統受累均可出現。因此臨床評估被分成了兩個方面：①良性、主觀但影響生活質量的癥狀，如干燥、關節肌痛和乏力，這些癥狀在絕大多數患者中都存在；②嚴重的系統受累表現，如血管炎、皮膚和腎受累等。故提出兩種指數以滿足不同情況的需要。而研究也顯示ESSDAI和ESSPRI并非必然相關，提示患者的癥狀和系統受累是疾病的兩個不同方面，需要分開評估[7]。

目前針對SS患者主觀癥狀的評分共3種：SSI評估干燥的表現，PROFAD評估乏力和不適，而ESSPRI包括了上面兩個方面，是在SSI和PROFAD基礎上發展而來。相比SSI及PROFAD，ESSPRI只有3個問題，更為簡單實用，且對于各種不同文化環境的患者都有較高的適用性。

有關ESSDAI作為SS活動性指標的可行性以及在臨床實驗中作用的研究也在進行。新西蘭的Anna等進行的回顧性研究顯示ESSDAI能夠區分活動的SS與穩定或低活動的SS，但對于病情穩定的SS意義較小[8]。此外，該作者提出了以總累積ESSDAI評分(在任何時間點每一區域的最高分的總和)來描述疾病的嚴重性。Meiners等前瞻性地評估了ESSDAI和ESSPRI在評估利妥昔單抗治療原發性SS患者中的作用。28例原發性SS患者以利妥昔單抗(1000 mg/次，第1及15天靜脈輸注)治療，觀察基線期以及第16、24、36、48、60周的資料[9]。結果顯示這兩項指標對于評估治療干預后的SS疾病活動度變化均非常敏感，提示這些指標對于將來原發性SS患者的臨床試驗可能是有用的。而其中ESSDAI的作用優于ESSPRI。此外，ESSDAI系統受累在原發性SS患者隊列中腺體外的臨床譜是關節(56%)、肺(15%)和外周神經受累(10%)，以及腎臟、中樞神經和肌肉受累(< 5%)。這些數據與之前進行的多中心西班牙研究的結果相似，表明ESSDAI中包含的系統受累表現的定義與我們的臨床實踐非常相近。該項研究提示我們ESSDAI為評估原發性SS的系統受累提供了有效的工具，可以用來測量現實生活中原發性SS患者的疾病活動性[10]。

表1 ESSDAI[5]

受累部位疾病活動水平 定義外周神經病變(對于穩定長期存在的與損傷有關的表現,或與本病無關的外周神經受累,定級為“不活動”)(權重5) 不活動=0低活動度=1中活動度=2高活動度=3目前無活動性外周神經病變輕度活動性外周神經病變,如神經傳導檢查(NCS)證實的單純感覺軸索多神經病變,或三叉神經痛NCS證實的中度活動性外周神經病變,如軸索感覺-運動神經病變伴運動功能4級以上,單純感覺神經病變伴冷球蛋白血癥型血管炎,神經節病變所致的輕/中度共濟失調,炎癥性脫髓鞘性多神經病(CIDP)伴輕度運動功能障礙(運動功能4級或輕度共濟失調),或顱神經的外周病變(三叉神經痛除外)NCS證實的高度活動性外周神經病變,如軸索感覺-運動神經病變伴運動功能≤3級,血管炎導致的外周神經病變(多發性單神經炎等),神經節病變導致的重度共濟失調,CIDP伴重度功能障礙:運動功能≤3級或重度共濟失調中樞神經病變(對于穩定長期存在的與損傷有關的表現,或與本病無關的中樞神經受累,定級為“不活動”)(權重5) 不活動=0中活動度=2高活動度=3目前無活動性中樞神經系統(CNS)病變中度活動性CNS病變,如顱神經的中樞病變,視神經炎,或多發性硬化樣綜合征出現單純感覺障礙或經證實的認知障礙高度活動性CNS病變,如因腦血管炎出現的腦血管意外或短暫缺血發作,癲癇發作,橫貫性脊髓炎,淋巴細胞性腦膜炎,多發性硬化樣綜合征出現運動功能障礙血液系統病變(排除由維生素缺乏、鐵缺乏或使用藥物引起的血細胞減少)(權重2) 不活動=0低活動度=1中活動度=2高活動度=3無自身免疫性血細胞減少自身免疫性血細胞減少,中性粒細胞減少癥(1000/mm3<中性粒細胞<1500/mm3),和/或貧血(10g/dl<血紅蛋白<12g/dl),和/或血小板減少癥(100000/mm3<血小板<150000/mm3),或淋巴細胞減少癥(500/mm3<淋巴細胞<1000/mm3)自身免疫性血細胞減少,中性粒細胞減少癥(500≤中性粒細胞≤1000/mm3),和/或貧血(8g/dl≤血紅蛋白<10g/dl),和/或血小板減少癥(50000/mm3≤血小板≤100000/mm3),或淋巴細胞減少癥(淋巴細胞≤500/mm3)自身免疫性血細胞減少,中性粒細胞減少癥(中性粒細胞<500/mm3),和/或貧血(血紅蛋白<8g/dl),和/或血小板減少癥(血小板<50000/mm3)血清學變化(權重1) 不活動=0低活動度=1中活動度=2無以下任何血清學變化血清中出現單克隆成分,和/或低補體血癥(C3、C4或CH50低),和/或高球蛋白血癥或16g/l20g/L,和/或近期出現的低球蛋白血癥或IgG減少(<5g/L)

最終評分=各領域積分和；各領域積分=活動水平×領域權重

表2 ESSPRI[6]

疲乏(0～10)

肢體痛(0～10)

ESSPRI最終評分為干燥癥狀、疲乏、肢體痛三個積分的平均值，范圍為0～10分

2010年EULAR干燥綜合征工作組的39名專家應用96例患者資料對上述三種SS疾病活動指數進行了比較研究。研究顯示[11]，對于病情改善的患者，三種評分對活動性變化有類似的高敏感性。但在病情穩定或加重的患者中，ESSDAI比SSDAI及SCAI能夠更準確地評估出SS疾病活動性的變化。特別值得注意的是，由于SSDAI和SCAI評分項目中存在“新出現/加重”，對于這些項目對患者第一次評分時記錄分值，如果此患者該器官存在持久損傷，第二次評分時該項則應記為0分，從而錯誤地顯示患者有病情改善。而ESSDAI評分所有項目的定義中均并未對之前的情況進行對比，因此對于那些病情穩定的患者，在隨訪中ESSDAI評分不會錯誤地顯示病情改善。

綜上可見，幾種活動性指數及損傷指數各有優缺點[11，12]，其應用尚未達成共識，尤其是損傷指數。但總體來說，ESSDAI 和ESSPRI是評估活動性最有希望的工具，也是目前國際上SS臨床實驗中應用最多的活動評估體系。對于將來臨床試驗的設計和實施提供了很大的幫助。相信在不久的將來，用于評估SS活動和損傷的國際公認指標將被提供。

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[11]Seror R，Mariette X，Bowman SJ，et al，European League Against Rheumatism Sjogren’s Task Force.Accurate detection of changes in disease activity in primary sjogren’s syndrome by the European League Against Rheumatism Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index[J].Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62：551-558.

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Disease activity index and damage index in Sjogren’s syndrome

XU Dong，ZHAO Yan

(Department of Rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，100032，China)

Sjogren’s syndrome is a slowly progressive connective tissue disease，disease activity or organ damage maybe emerged with the extension of the course of disease.So it is very important to evaluate the activity and damage for the treatment and estimating prognosis.Till now no agreed valid index were accepted for evaluating disease.Now activity index used clinically mainly included SS disease activity index(SSDAI)，SS clinical activity index(SCAI)and EULAR SS disease activity index(ESSDAI).Damage index included SS disease damage index(SSDDI)and SS damage index(SSDI).Moreover，EULAR Sjogren’s syndrome patients report index(ESSPRI)，which were used to evaluate subjective symptoms of patients，were used together with ESSDAI.The different type of activity indices and damage indices had each pros and cons.To sum up，ESSDAI and ESSPRI were the most promising and commonly used tool for evaluating the activity.

Sjogren’s syndrome；Activity；Damage

徐 東，女，副主任醫師，碩士研究生導師。北京醫學會內科學會青年委員。主要研究方向：風濕免疫病的診治。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0022-05

2015-07-02)