原發性膽汁性肝硬化研究進展

龍 麗，周 彬

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

原發性膽汁性肝硬化研究進展

龍 麗，周 彬

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種緩慢進展的，以肝內膽汁淤積為主要臨床表現的疾病，其特征性表現為慢性膽汁淤積、抗線粒體抗體陽性以及肝活檢提示非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞。該病發病機制至今仍未完全闡明，熊去氧膽酸是其主要的治療藥物。本文對PBC的研究進展進行綜述。

原發性膽汁性肝硬化；膽管炎；熊去氧膽酸

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種原因不明的，以肝內中、小膽管慢性進行性非化膿性炎癥損傷為特征，以肝內膽汁淤積為主要臨床表現，最終可導致肝纖維化和肝硬化的疾病。該病好發于中年以上女性，通常進展緩慢，但其生存率較同性別及同齡人群為低。近年來PBC檢出率越來越高，但其發病機制至今仍未完全闡明，治療上也缺乏特異的防治措施，本文對PBC的研究進展進行了綜述。

1 流行病學

該病最早是由Addison等在1851年所報道[1]，而PBC這一病名是由Ahrens等在1950年提出[2]。PBC在世界各地均有分布，然而已有的資料顯示其患病率存在明顯的地區差異。PBC 在英國和美國的患病率較高，人群PBC 流行率在37 /100 萬至144 /100 萬。PBC 在我國的發病率目前尚無大樣本流行病學調查結果。過去認為此病在我國并不多見，然而近年來文獻陸續報告PBC 在我國肝病患者中并不少見，這可能與診斷水平的提高相關。PBC好發于女性，男女發病比例約為1∶9，其確切原因不明，但最近的研究發現X染色體單體在罹患PBC的女性多見，而X染色體相關的免疫缺陷可以導致肉芽腫形成和IgM升高，這些表現都可見于PBC[3]。該病發病年齡可介于20～ 90歲，通常診斷時年齡為30～ 60歲。

2 病因

2.1 感染 目前多項研究表明，PBC與復發性泌尿系統感染有關[4～7]，其中的一項流行病學調查表明，48%的PBC患者發病前有復發性尿路感染，而對照組僅31%，兩組差異有統計學意義[5]。大腸桿菌作為泌尿系統感染最常見的病原菌，目前認為其蛋白分子與人丙酮酸脫氫酶復合物(PDC-E2)相似，從而通過分子模擬作用啟動了自身免疫應答[4，5，7，8]。

2.2 遺傳因素 遺傳因素在PBC的發病中具有重要作用。同卵雙胞胎發病的一致率高達63%，而PBC一級親屬的發病率達4%[9]。此外，罹患PBC的婦女其姐妹發病風險是普通人群的14倍[5]。目前認為人白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)II類基因與PBC發病顯著相關，但具體結論并不完全一致，尚難以得出明確結論。

2.3 自身免疫功能障礙 PBC 患者體內可檢測出多種自身抗體，表明異常的自身免疫反應參與了發病。抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies，AMA)是一個高度疾病特異性的自身抗體，見于90%～95%的PBC患者，而正常人群陽性率<1%。PBC患者血清中檢出的AMA的靶抗原主要是M2。此外，30%～ 50% 的PBC 患者血清抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽性，且高達85%的AMA陰性的PBC患者血清ANA陽性。最常見的ANA免疫熒光型為核內多點著色，稱之為MND-ANA。現在已知有兩種核蛋白與MND-ANA發生反應，分別為Sp100及PML。抗Sp100抗體與抗PML抗體對PBC的診斷均有較高的特異性。約1%PBC患者血清中還可檢出抗板層素B受體(LBR)抗體，其特異性亦很高。總體說來，AMA陰性的PBC患者可伴有上述各種抗體，因此ANA的檢測有助于AMA陰性PBC的診斷。

3 病理

盡管肝臟活檢并非診斷必需，但活檢有助于明確疾病病程以及與其他膽汁淤積性肝臟疾病相鑒別[10～12]。PBC以慢性、非化膿性膽管炎為特征，其病理改變通常分為四期：Ⅰ期為膽管炎期，炎癥局限于匯管區；Ⅱ期為膽管增生期，匯管區明顯擴大，小膽管廣泛增生；Ⅲ期為瘢痕期，匯管區內炎性細胞減少，膽管亦減少，膠原含量逐漸增多，纖維組織明顯增生，在匯管區與匯管區之間形成纖維間隔；Ⅳ期為肝硬化期，纖維組織增生形成的間隔進一步分隔肝小葉，廣泛形成再生結節，最終演變成肝硬化。

4 臨床表現

4.1 常見的臨床表現 表1列出了PBC的主要臨床表現。其中疲乏和瘙癢是最常見的癥狀。發病初即出現疲乏和瘙癢常提示病情易進展至肝硬化，對UDCA反應欠佳[13]。大部分PBC 患者肝功異常，包括ALP顯著升高(多為正常上限值的3～4倍)、轉氨酶輕度增高(ALT或AST常小于正常上限值的3倍)，免疫球蛋白升高(主要是IgM)，及血清膽汁酸升高。轉氨酶顯著增高者罕見，需警惕有無合并自身免疫性肝炎或病毒性肝炎。GGT和膽固醇水平也常常增高。病程進展可出現血清膽紅素水平增高。血清白蛋白水平多處于正常范圍。轉氨酶升高主要反映了門靜脈周圍及小葉炎癥或壞死程度，而膽紅素升高反應了膽管缺失及膽管壞死程度[10]。

表1 PBC的臨床表現

當PBC進展到肝硬化時，所有肝硬化相關的并發癥均可以發生，包括肝細胞癌、自發性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征，以及胃食管靜脈出血等。

4.2 特殊類型

4.2.1 AMA 陰性的PBC AMA 陰性的PBC患者在臨床表現、實驗室檢查等方面與經典的PBC均相似[20～23]。這些患者差不多全部有抗核抗體和/或抗平滑肌抗體。AMA 陰性PBC 的診斷需要肝活檢證實有PBC 典型的膽管損害特點。鑒別診斷包括硬化性膽管炎、IgG4相關性膽管炎、肉芽腫性肝疾病、藥物性肝損傷等。這些患者對UCDA的生化應答與AMA陽性的患者無明顯差異。

4.2.2 PBC與自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的重疊 對于PBC 和AIH 間的重疊綜合征沒有一個正式的定義，一般是指患者存在兩種疾病的臨床、血清學和組織學特征，這種重疊極少同時發生，多數情況下PBC先于AIH 6個月至數年發生[24]。目前認為，PBC/AIH重疊綜合征的診斷須兼有兩者的特點。概括而言，AIH特點為：①ALT>5倍正常上限值；②血清IgG>2倍正常上限值或ANA、SMA陽性；③肝組織學為中重度匯管區和(或)界面淋巴細胞性炎癥壞死。PBC特點為：①GGT>5倍正常上限值或ALP> 2倍正常上限值；②AMA和(或)AMA-M2陽性；③肝臟組織學表現為小膽管破壞和缺失。一般認為，如果針對每種疾病特點，患者均符合兩條及以上，即可診斷為二者的重疊綜合征。單純PBC的進展緩慢，可僅采用UDCA治療，而重疊綜合征則進展快，危害大，且更容易合并其他的自身免疫性疾病，可考慮免疫抑制治療。

5 伴隨疾病

PBC患者常常同時伴有其他自身免疫性疾病，文獻報告大約有69%的PBC患者可以伴隨有非肝臟疾病，這些疾病包括：硬皮病、干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、混合性結締組織病、甲狀腺炎等。PBC的病程越長者，伴隨其他自身免疫性疾病越多見。PBC患者可能合并IgM 腎病。部分患者因遠端腎小管銅沉積而引起的腎小管酸中毒。有的患者由于腎小管損傷而導致尿內尿酸排出增多和低尿酸血癥。PBC患者可以伴隨有自身免疫性血小板減少癥、貧血等血液系統異常。PBC 患者可以并發肺間質纖維化或肺間質巨細胞肉芽腫，后者往往同時伴有干燥綜合征。伴有間質性肺炎的患者也常合并有CREST 綜合征。

6 診斷

目前認為，如果符合下列三個標準中的兩項則PBC的診斷即可成立：①膽汁郁積的生物化學證據(主要基于ALP升高)；②血清AMA陽性；③非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學證據。

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7 治療

7.1 PBC特異性治療

7.1.1 熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)

膽管破壞導致的疏水膽酸在肝細胞內儲留可能是PBC病變進展的主要原因。UDCA可促進PBC、原發性硬化性膽管炎患者肝內的膽汁從肝細胞分泌到膽小管，從而降低細胞內疏水膽酸的水平，起到保護細胞膜的作用。另外UDCA還具有免疫調節作用。

劑量為13～15 mg/(kg·d)的UDCA 是唯一獲得美國食品和藥品監督管理局批準的治療藥物及其用藥方案[25]。該藥耐受性好，僅2%～9%的患者可發生腹瀉，但終末期PBC患者易出現右上腹痛，極少數者可出現肝功能失代償[26]。

UDCA盡管不能降低患者對肝移植的需求，但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標，延緩患者需要進行肝移植的時間，并有可能延長患者壽命。但若UCDA 用藥劑量不充分，則難以獲益。該藥可用于任何階段的PBC，目前認為，不管組織學分期如何，對于有肝臟酶學(主要是ALP及GGT)升高的PBC患者，均應推薦給予UDCA 13～ 15 mg/(kg·d)口服治療[27]。對于肝臟或者腎臟疾病，無需調整劑量。可利用生化指標值進行監測，但不需要采用肝活檢來監測。一般在幾周內便可見到肝臟檢測指標的改善，而且90%的改善通常出現在6～ 9 個月內。

7.1.2 糖皮質激素 雖然PBC為免疫異常性疾病，但目前的研究未證實激素治療的確切療效。有作者研究了UDCA 10 mg/(kg·d)+潑尼松龍(10 mg/d)聯合治療的療效。和單用UDCA 相比，UDCA聯合潑尼松龍聯合治療9個月對I ～III期PBC 患者的肝臟組織學改善有一定療效。但是目前缺乏長期大樣本治療資料驗證其確切療效。

布地奈德是一種合成的皮質類固醇，與其他糖皮質激素相比，其受體活性和肝臟首過效應更強，副作用相對少見[28]。一項為期3 年的多中心前瞻性研究結果表明，UDCA + 布地奈德(6 mg/d)聯合治療對I ～III期PBC患者的血清膽紅素水平、肝臟組織學改善均優于單用UDCA 組，但由于研究時間尚短，不能確定是否可提高患者的生存率，并且布地奈德也可誘發或加重骨質疏松，其確切療效和安全性有待于進一步證實。

7.1.3 貝特類 對UDCA僅有部分反應的患者而言，貝特類藥物將使他們獲益，明顯減輕膽汁淤積、瘙癢等癥狀[29～34]。貝特類藥物還能顯著改善肝功能，尤其是血清ALP水平，但是對生存期的改善還不明確。該藥物的作用機制目前并不完全明確。

7.1.4 免疫抑制劑 其他免疫抑制劑，包括D-青霉胺、秋水仙堿、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、苯丁酸氮芥、霉酚酸酯等，都未顯示對PBC有明顯的治療效應[35～39]，且長期應用有許多不良反應，不推薦作為PBC的標準治療。

7.1.5 肝移植 PBC是肝移植的指征之一。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復發，但復發率極低，并且病情進展較慢。PBC患者進展到肝功能衰竭、或有無法控制的皮膚瘙癢、重度骨質疏松時建議行肝移植術。肝移植可顯著改善患者生存率及生活質量，是晚期患者的最佳選擇。

7.2 對癥處理

7.2.1 瘙癢 目前對皮膚瘙癢尚無經典有效的治療方法。口服陰離子交換樹脂消膽胺是治療皮膚瘙癢的一線藥物。如果患者不能耐受消膽胺的副反應，利福平可作為二線用藥。納洛酮、納曲酮等阿片受體拮抗劑可用于對消膽胺和利福平無效的患者。

7.2.2 骨質疏松 對于所有圍絕經期和絕經期婦女，如果沒有腎臟結石的病史，建議每日補充鈣1000～ 1500 mg和維生素D600～ 1000 IU。對于晚期患者，應當每年測量一次維生素D 水平。其他藥物主要包括雙膦酸鹽、雌激素替代治療等。

7.2.3 高脂血癥 一般不需要降脂藥物治療，熊去氧膽酸可降低血清膽固醇水平，消膽胺在治療初期也可能會降低膽固醇，但療效不持久。對于PBC 合并其他心血管危險因素的高脂血癥患者，可應用他汀類或苯扎貝特治療，但用藥過程中仍應密切監測，警惕藥物性肝損害的可能。

7.2.4 脂溶性維生素缺乏 患者可有維生素A、D、E 或K 等缺乏，應根據病情和實驗室檢查，及時予以補充。脂溶性維生素的補充最好以水溶性形式給藥。

7.2.5 干燥綜合征 對所有PBC患者均應詢問有無干眼、口腔干燥和吞咽困難，女性患者還要詢問有無性交困難。對于干眼癥，初期應當使用人工淚液，毛果蕓香堿或者西維美林可用于對人工淚液無效的患者；若仍無效，可使用眼用環孢菌素乳劑。對于口腔干燥和吞咽困難，可以嘗試使用人工唾液，毛果蕓香堿或者西維美林可用于使用人工唾液后癥狀仍然存在的患者。針對陰道干燥可給予濕潤劑。

8 預后

大部分PBC患者的病情是呈進展性的，但進展的程度各異。盡管1/3的PBC患者可多年無癥狀，但約40%無癥狀的患者在5～7年內可出現癥狀，目前尚無可靠的方法預知哪部份患者會出現癥狀。無癥狀PBC患者的預后優于有癥狀的患者。此外，目前認為血清膽紅素水平和Mayo危險度評分對判斷PBC預后具有很好的價值。未經治療的PBC患者可存活15～ 20年，但一旦血清膽紅素>10 mg/dl，平均預期生存期將減少到2年。Mayo危險度評分：R=0.871loge[膽紅素(mg/dl)]-2.53loge[白蛋白(g/dl)]+0.039×年齡(歲)+2.38loge[凝血酶原時間(秒)]+0.859×水腫評分(0、0.5、1分；無水腫者積分為0，應用利尿劑后水腫緩解者積分為0.5，不緩解者積分為1)。目前認為，早期即開始應用標準劑量UDCA可明顯改善PBC患者生存率。

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Research progress on primary biliary cirrhosis

LONG LI，ZHOU Bin

(Department of Rheumatology & Immunology，Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

ZHOUBin

Primary biliary cirrhosis(PBC)is an autoimmune disease with slowly progression and main clinical manifestations of intrahepatic cholestasis.Its characteristics are chronic cholestasis，positive anti-mitochondrial antibodies(AMA)and liver biopsy findings of non-suppurative destructive cholangitis and interlobular bile duct destruction.The pathogenesis has not yet been fully elucidated.Ursodeoxycholic acid is the major therapeutic drug.This paper reviews recent research progress in PBC.

Primary biliary cirrhosis； Cholangitis； Ursodeoxycholic acid

周 彬，男，主任醫師，碩士研究生導師。中華醫學會風濕病學分會委員，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會委員，中國醫師協會免疫吸附學術委員會常務委員，中華醫學生物免疫學會首屆學術委員會常務委員，國家風濕病數據中心專家委員會委員，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組(CSTAR)執行委員會委員，中國健康促進基金會系統性紅斑狼瘡專項基金專家委員會委員，四川省免疫學會常務理事，四川省免疫學會風濕免疫專業委員會主任委員，四川省風濕病學專業委員會副主任委員，四川省醫師協會風濕免疫分會候任會長。主要研究方向：彌漫性結締組織病的發病機制及免疫治療。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0045-05

2015-08-03)