重組人腦利鈉肽改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并充血性心力衰竭患者心肺功能的研究

張小芳

(四川省新津縣人民醫院呼吸科，四川 成都 611430)

重組人腦利鈉肽改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并充血性心力衰竭患者心肺功能的研究

張小芳

(四川省新津縣人民醫院呼吸科，四川 成都 611430)

目的 探討重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriureticpeptide，rhBNP)對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并充血性心力衰竭(CHF)患者心肺功能的影響，并分析可能的機制。方法 40例AECOPD合并CHF患者按隨機數字表法分為兩組各20例，分別給予rhBNP治療(rhBNP組)和消心痛治療(對照組)，其它基礎治療相同。用ELISA法測定血清IL-6及BNP含量，彩色多普勒超聲心動圖(CDE)測定左室心臟指數(CI)，射血分數(LVEF)、肺動脈平均壓(PAMP)。觀察兩組用藥前后心功能、血氣及血流動力學指標及5d后血清IL-6水平的變化。結果 用藥后兩組心功能均改善(P< 0.05)。兩組在降低患者血清IL-6方面差異有統計學意義(P< 0.05)。治療后，rhBNP組血清BNP含量明顯降低，CI、LVEF水平升高(P< 0.01)。結論 rhBNP可以顯著改善AECOPD并CHF患者心肺功能，減低血清BNP含量及IL-6濃度。可能的機制是降低心肌氧耗以及擴張冠狀動脈，增加心肌供血供氧，改善心肌缺血情況下炎性細胞因子釋放有關。

AECOPD；重組人腦利鈉肽；充血性心功能衰竭；白細胞介素-6

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重期(AECOPD)是指COPD的一種急性起病的過程，一般呈急性方式發作，常伴發慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)等心臟疾患。有研究表明腦利鈉肽(human brain natriureticpeptide，BNP)是在心室容積擴張和壓力負荷增加時直接由心室肌快速分泌的一種心臟神經激素，其血液濃度能直接反映心功能損傷或衰竭的狀態[1]，可以作為反映CHF嚴重程度及病情判斷的指標[2]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriureticpeptide，rhBNP)是利用重組技術人工合成的一種多肽，其在慢性心功能衰竭中的應用已成為研究的熱點，已于2001年由美國食品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市，2005年又被歐洲心臟病學會列入慢性心功能衰竭的治療指南。我國對rhBNP用于治療慢性心功能衰竭也已逐漸進入臨床應用階段。本研究通過觀察rhBNP對AECOPD并CHF患者癥狀緩解、以及治療前后心功能，血氣、血流動力學指標、血清IL-6水平的變化，探討rhBNP對AECOPD并慢性心功能衰竭的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年10月至2014年5月我院AECOPD合并CHF患者40例，均參考2004年美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)推出的COPD診斷標準，判定AECOPD的Ⅱ級和Ⅲ級患者；左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%的患者；排除標準：各類先天性心臟病患者或肝、腎功能不全患者。按隨機數字表法分為rhBNP組和對照組各20例。rhBNP組男8例，女12例，年齡(70.2±10.6)歲；對照組男10例，女10例，年齡(69.8±11.4)歲。兩組患者年齡、體重、病情比較差異無統計學意義(P> 0.05)。所有患者均住院治療，并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均采用相同的常規治療方案，臥床休息、控制誘因、利尿劑、ACE抑制劑、洋地黃藥物、抗感染、持續的低濃度吸氧。rhBNP組加用rhBNP 1.5 μg/kg靜脈注射(新活素，西藏藥業)，持續0.0075～0.01 μg/(kg·min)靜脈滴注；對照組用硝酸異山梨酯注射液(消心痛，魯南制藥)10 mg，靜脈滴注，5天后觀察療效。

1.3 觀察指標 所有患者治療前后由相同的有經驗的心臟超聲醫生測定心率(heart rate，HR)、呼吸頻率、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastole blood pressure，DBP)、左室心臟指數(cardiac index，CI)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肺動脈平均壓(pulmonary arterial mean pressure，PAMP)。血氣指標：動脈血氧分壓(PaO2)，動脈血氧飽和度(SaO2)，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，血液pH值以及血清IL-6、BNP濃度。測試6分鐘步行距離。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后HR、SBP、DBP及血清K+變化 兩組患者治療后HR、SBP、DBP及血清K+均顯著下降(P< 0.05)，兩組間比較差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后HR、SBP、DBP及血清K+變化

*與治療前比較，P< 0.05

2.2 兩組患者治療后心功能指標及血流動力學變化 兩組患者治療后CI及LVEF均明顯升高，PAMP明顯降低，6分鐘步行距離明顯延長(P< 0.05)。rhBNP組患者上述指標變化較對照組更為明顯，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后CI，LVEF，PAMP及6分鐘步行距離變化

*與治療前比較，P< 0.05；#與對照組比較，P< 0.05

2.3 兩組患者治療后動脈血氣指標變化 兩組患者治療后PaO2、SaO2及pH值升高，PaCO2降低(P< 0.05)，兩組間上述指標比較，差異也有統計學意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后動脈血氣指標變化

*與治療前比較，P< 0.05；#與對照組比較，P< 0.05

2.4 兩組治療后血清IL-6及BNP水平 兩組患者治療后血清IL-6水平降低(P< 0.05)，rhBNP組治療第5天進一步減低(P< 0.05)，對照組治療第1、5天IL-6水平差異無統計學意義(P> 0.05)。兩組治療后血清BNP降低，組間比較差異也有統計學意義(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清IL-6及BNP水平比較

*與治療前比較，P< 0.05；#與對照組比較，P< 0.05；△與rhBNP組治療第1天比較，P< 0.05

2.5 不良反應 rhBNP組治療后出現癥狀性低血壓1例，停藥后癥狀很快消失。對照組出現低血壓1例，停藥后血壓逐漸恢復，癥狀消失，頭部脹痛1例，惡心嘔吐2例，停藥后2～24 h恢復正常。

3 討論

目前普遍認為CHF的發生、發展中存在體液中多種免疫和細胞因子的參與[4，5]，這些細胞因子相互作用，通過復雜的網絡調控促進病情加重[3]。其中，慢性肺臟疾患合并心功能衰竭引起的細胞因子及其相互作用逐漸受到關注。CHF患者左室功能異常時，肺血管內皮細胞功能受到影響。比如，高血壓、心肌梗死等引起心功能衰竭，首先影響心臟的舒張功能，繼而引起肺循環壓力的升高，肺血管內皮細胞切應改變，內皮細胞合成和分泌功能異常，包括一些神經內分泌物質的合成減少及一些炎性細胞合成和分泌的增加，其中炎性細胞因子變化進一步影響心臟功能，促進心室的重構，導致心功能衰竭加重。

研究表明[6，7]，COPD和心功能衰竭的發病機制中有相同細胞因子參與，其中IL-6、IL-8、TNF-α 共同參與了 COPD 復雜的炎癥反應，是構成 COPD 氣道炎癥的復雜的炎癥細胞、細胞因子網絡的重要組成成份，并且相互促進，加速局部炎癥的發生發展，最終導致氣道結構的重塑和氣流阻塞的形成，是反映 COPD 病程的主要指標。

CHF患者外周血中IL-6水平呈顯著增高，且與心功能的等級變化有關[8]。IL-6可以誘導肝細胞產生血清纖維蛋白原，促進血栓形成，并促進心肌細胞表達細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，增強中性粒細胞對心肌細胞粘附作用，促進中性粒細胞釋放氧自由基，對心肌細胞產生毒性作用，直接損傷心肌細胞，引起心肌細胞的凋亡，加重心室重構。研究顯示，IL-6可通過顯著增加心肌細胞心鈉肽和BNP基因表達而導致心功能惡化[8，9]。BNP是一種肽類激素，具有利尿、排鈉、擴血管，拮抗RAS系統，抑制ET-1的分泌和抑制交感神經系統等多種作用。血清BNP水平與心功能衰竭患者嚴重程度有相關性，與老年心功能衰竭患者LVEF、心功能分級及預后密切相關，可為臨床診斷老年心功能衰竭以及評估心功能衰竭嚴重程度提供重要參考[10]。

心功能衰竭的失代償期，BNP分泌增加，但相對不足。補充外源性的BNP是心功能衰竭治療的突破性進展。rhBNP是基因重組技術，是一種利用重組DNA技術合成的生物制劑，具有32個氨基酸，與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，通過選擇性擴張血管，利尿排鈉，拮抗神經內分泌，抗心肌重塑等糾正血流動力學紊亂，降低心臟前后負荷，而改善心功能。rhBNP經FDA批準已用于心功能衰竭的治療[11]，臨床應用中獲得了肯定的療效，可改善患者心功能，抑制相關炎性因子水平[12～14]。研究顯示心功能衰竭患者其血BNP 水平與LVEF、LVFS 之間呈直線負相關[15]。本研究發現AECOPD并CHF患者在在常規治療基礎上，加用rhBNP治療5天后，較對照藥物消心痛明顯改善患者心臟功能指標，包括心臟CI及LVEF值升高，PAMP明顯降低，6分鐘步行距離明顯延長；改善患者通氣功能，包括PaO2、SaO2以及血液pH值的升高，PaCO2的降低。

研究發現[15]，rhBNP可以顯著降低AECOPD并CHF患者血清BNP含量及IL-6濃度，機制可能與其擴張全身動靜脈，降低心肌氧耗以及擴張冠狀動脈，增加心肌供血供氧，改善心肌缺血情況下炎性細胞因子釋放有關。本研究發現，rhBNP可降低AECOPD并CHF患者血清IL-6和BNP水平，差異較對照組消心痛有統計學意義。分析可能由于心功能逐漸改善后，通過負反饋減少IL-6和內源的BNP釋放。

鑒于AECOPD并CHF的病理生理學機制，特別是神經體液因子系統過度激活對心室重構起重要的觸發作用，治療中阻斷此環節是有效阻斷心臟功能繼續惡化的有效措施。研究表明rhBNP能改善急性心功能衰竭患者的血流動力學和臨床狀況[12，13，16～19]，抑制慢性心功能衰竭過程中過度釋放的炎癥介質[14，20，21]，減輕以IL-6為主導的炎癥因子對心肌細胞的毒性作用，避免心肌細胞在過度炎癥因子刺激下發生凋亡，最終減緩心室重構，從而改善患者長期預后，降低死亡率。rhBNP不良反應少，低血壓的發生率低。為AECOPD合并心功能衰竭患者的治療提供了新的治療方法。

本研究顯示，AECOPD并CHF患者在常規治療基礎上加用rhBNP治療5天后，患者一般狀況，包括心率、收縮壓、舒張壓，6分鐘步行距離均有明顯改善；心功能逐漸恢復，包括左室心臟指數、左室射血分數升高，肺動脈平均壓減低；動脈血氣指標顯示二氧化碳潴留得到緩解，包括動脈血氧分壓和動脈血氧飽和度的升高，血液pH值稍升高，動脈血二氧化碳分壓減低；血清BNP及IL-6水平出現明顯下降。以上指標變化較對照組有明顯的差異。

[1] Maisel A.B-type natriuretic peptide levels：a potential novel "white count" for congestive heart failure[J].J Card Fail，2001，7(2)：183-193.

[2] 陳劍波，田佳，貴建平.AECOPD患者血漿BNP水平及其臨床意義[J].臨床肺科雜志，2012，17(10)：1763-1764.

[3] 楊曉霞，楊衍濤，馬莉，等.BNP、CRP、TNF-α、IL-6與慢性充血性心功能衰竭的診斷和心功能分級相關性[J].蘭州大學學報(醫學版)，2012，10(2)：40-42，46.

[4] 郭璐，解鄭良，劉躍建.慢性阻塞性肺病急性加重期血漿纖維蛋白原水平的變化及臨床意義[J].實用醫院臨床雜志，2012，9(1)：86-88.

[5] 王大正，蔡力，陶劍虹.心功能衰竭患者血漿生長分化因子-15、超敏C反應蛋白和氮末端-前體腦鈉肽表達水平及其相關性的研究[J].實用醫院臨床雜志，2013，10(2)：39-42.

[6] Beghe B，Verduri A，Bottazzi B，et al.Echocardiography，spirometry，and systemic acute-phase inflammatory proteins in smokers with COPD or CHF：an observational study[J].PLoS One，2013，8(11)：e80166.

[7] Takenaka S，Kawayama T，Imaoka H，et al.The progression of comorbidity in IL-18 transgenic chronic obstructive pulmonary disease mice model[J].Biochem Biophys Res Commun，2014，445(3)：597-601.

[8] 鄧新桃，鄭金國，石桂良，等.IL-6及BNP與心功能衰竭的關系[J].南京醫科大學學報(自然科學版)，2014，13(10)：1350-1351.

[9] Konig D，Neubauer O，Nics L，et al.Biomarkers of exercise-induced myocardial stress in relation to inflammatory and oxidative stress[J].Exerc Immunol Rev，2007，13：15-36.

[10]林琳，李俊，龔青，等.BNP與老年心功能衰竭患者LVEF、心功能分級及預后相關性研究[J].中國循證心血管醫學雜志，2014，6(4)：464-466.

[11]Witteles RM，Kao D，Christopherson D，et al.Impact of nesiritide on renal function in patients with acute decompensated heart failure and pre-existing renal dysfunction a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial[J].J Am Coll Cardiol，2007，50(19)：1835-1840.

[13]薄小萍，李明秋，陳茂華，等.重組人腦利鈉肽治療急性心梗后失代償性心功能衰竭的療效觀察[J].東南大學學報(醫學版)，2012，30(1)：93-96.

[14]李明琰，陸東風，何文凱，等.重組人腦利鈉肽治療難治性心功能衰竭患者的短期療效觀察[J].實用醫學雜志，2012，28(9)：1579-1580.

[15]祁珩，李迎.血漿NT-proBNP、TNF-α及IL-6與慢性心功能衰竭合并重癥肺炎患者預后相關分析[J].內科急危重癥雜志，2013，19(4)：222-223.

[16]羅苑苑，林新峰.重組人腦利鈉肽對急性失代償性心功能衰竭患者心率變異性的影響[J].實用醫學雜志，2013，29(2)：291-293.

[17]馮巧愛，郭文玲，袁慶芳.重組人腦利鈉肽治療急性失代償性心功能衰竭的臨床觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(4)：415-416.

[18]何東明，嚴華，符春暉，等.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后急性左心功能衰竭的臨床觀察[J].廣西醫科大學學報，2012，14(3)：420-422.

[19]何輝.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后心功能衰竭的效果觀察[J].中國當代醫藥，2014，24(1)：98-100.

[20]鄧艷紅，董吁鋼，郝元濤，等.B型利鈉肽與慢性心功能衰竭短期預后的關系[J].嶺南心血管病雜志，2005，11(1)：4-9，53.

[21]許永順，張曉冬，周強，等.重組人腦鈉肽治療心功能衰竭的臨床療效[J].中國循證心血管醫學雜志，2014，6(3)：317-319，324.

The improvement of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease concomitant with chronic heart failure by recombinant human brain natriuretic peptide

ZHANG Xiao-Fang

(Respiratory Department，The Xinjin People’s Hospital，Chengdu 611430，China)

Objective To evaluate the effects of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP)on improvement of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)concomitant with congestive heart failure(CHF)，and to find the possible underlying mechanisms.Methods Forty patients with AECOPD concomitant with CHF were recruited in this clinical trials，and randomly divided into intervention group(n= 20)and control group(n= 20).The intervention group was treated with rhBNP while the control group was treated with isosorbide dinitrate.Left ventricular ejection fraction(LVEF)，cardiac index(CI)，and pulmonary arterial mean pressure(PAMP)were measured using a color Doppler echocardiography(CDE).The cardiac function，blood gas and hemodynamic indexes and plasma IL-6 and BNP level were observed before and after 5 days of the treatment in each group，respectively.Results Compared with the control group，the cardiac function was improved and IL-6 was decreased significantly after 5 days of treatment in the intervention group(P<0.05).After treatment，in the intervention group serum BNP concentration was dramatically decreased while levels of CI and LVEF were increased when compared to the control group(P< 0.01).Conclusion rhBNP can significantly reduce the concentration of serum BNP and IL-6 levels in patients with AECOPD concomitant with CHF.The rhBNP may expand coronary artery，reduce myocardial oxygen consumption，increase supply of blood and oxygen，and reduce inflammatory cytokine release in the condition of myocardial ischemia.

AECOPD；Brain natriuretic peptide；Congestive heart failure；Interleukin-6

R563.3；R541.5

A

1672-6170(2015)05-0121-04

2014-09-23；

2015-03-10)