沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌臨床療效及安全性的Meta分析

曹 強，揚 揚 ，許瑞彬，劉延風

·醫學循證·

沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌臨床療效及安全性的Meta分析

曹 強，揚 揚 ，許瑞彬，劉延風

目的 評價沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of science〔科學引文索引擴展版(SCIE)及科學技術會議錄索引(CPCI-S)〕等數據庫，篩選有關沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗(RCT)，其中試驗組患者采用“紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物+沙利度胺”治療，對照組患者除不給予沙利度胺外，其余治療藥物與試驗組相同。比較兩組患者臨床療效〔完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，疾病進展(PD)〕、治療期間毒副作用(紅細胞計數減少、白細胞計數減少、血小板計數減少、惡心嘔吐、便秘、脫發)發生率、1年及2年生存率、化療前后血清血管內皮生長因子(VEGF)水平。結果 共納入10個RCT，總計1 283例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者PR率〔OR=1.32，95%CI(1.03，1.68)，P=0.03〕，1年生存率〔OR=2.32，95%CI(1.35，4.00)，P=0.002〕及2年生存率〔OR=3.10，95%CI(1.85，5.20)，P<0.000 1〕、惡心嘔吐發生率〔OR=0.25，95%CI(0.07，0.95)，P=0.001〕高于對照組，試驗組患者化療后血清VEGF水平低于對照組〔MD=-107.49，95%CI(-172.46，-42.53)，P=0.002〕。結論 沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物可提高非小細胞肺癌患者PR率及生存率，降低血清VEGF水平，但會增加惡心嘔吐發生率。

癌，非小細胞肺；沙利度胺；紫杉類；長春花生物堿類；Meta分析

20世紀50年代沙利度胺(thalidomide)作為一種鎮靜劑被批準在臨床使用，及至后來發現其對孕婦妊娠嘔吐具有較好的緩解作用，因此在歐洲曾廣泛用于治療早孕反應。但1961年臨床研究發現，沙利度胺對嬰兒具有嚴重的致畸作用[1]，可以導致孕婦生出“海豹肢”嬰兒，從而一直被臨床禁止使用[2-3]。近年來，有臨床研究發現沙利度胺對惡性腫瘤有一定的治療作用，因此學者從不同角度設計試驗，旨在探討其對不同類型腫瘤的臨床效果[4-6]。通過研究發現，沙利度胺對非小細胞肺癌具有一定的治療作用[7-8]。

植物類抗腫瘤藥物是指來源于植物或其提取物的一類對腫瘤細胞具有殺滅作用或干擾其生長和代謝的藥物，主要分為喜樹堿類、紫杉類、長春堿類、植物苷類等幾大類[9]，其中紫杉類(紫杉醇、多西他賽)及長春堿類(長春新堿、長春花堿、長春瑞濱)藥物作用機制較為相似，均是通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用而形成穩定的非功能性微管束，進而破壞腫瘤細胞的有絲分裂，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。藥物在非小細胞肺癌的治療中具有重要作用，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)最新版指南中將以上藥物推薦為第一線治療的常用藥物[10]。

近年來，眾多學者就沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的臨床療效進行了對照研究，但結論各不相同。本研究通過系統搜集中外數據庫資料，篩選并納入高質量隨機對照試驗(RCT)，對納入文獻進行方法學質量評價并進行Meta分析，旨在為臨床醫師對沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌時的用藥選擇及療效評估提供合理的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型：沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的RCT。(2)研究對象：由病理活檢明確診斷為非小細胞肺癌；之前未接受過本次化療方案中的任何一種或幾種藥物聯合化療；不考慮是否經過外科手術治療；不考慮是否有腫瘤遠處轉移。(3)干預措施：試驗組患者術中常規采用“紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物+沙利度胺”方案治療，對照組除不給予沙利度胺治療外，其余治療方案與試驗組相同。(4)結局指標：臨床療效〔完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)〕、治療期間毒副作用(紅細胞計數減少、白細胞計數減少、血小板計數減少、惡心嘔吐、便秘、脫發)發生率、1年和2年生存率及化療前后血清血管內皮生長因子(VEGF)水平。

1.1.2 排除標準 (1)非臨床試驗；(2)回顧性研究或非隨機對照試驗；(3)患者機體狀態差，難以接受化療；(4)對所實施化療方案中任何一種藥物過敏者；(5)重復發表文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science〔僅檢索科學引文索引擴展版(SCIE)及科學技術會議錄索引(CPCI-S)〕等數據庫，檢索時間均從建庫至2015年6月。采取主題詞與自由詞相結合的方式檢索，中文檢索詞為沙利度胺*、紫杉*、長春*、多西*、非小細胞肺癌、隨機對照試驗等，英文檢索詞為thalidomide，distaval*，tax*，vin*，nonsmall-cell lung cancer，nonsmall-cell lung carcinoma，NSCLC，randomized controlled trial等。

1.3 文獻篩選 由2位研究者同時獨立篩查文獻，通過閱讀文題及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。對可能符合納入標準的文獻則閱讀全文，確定是否真正符合納入標準。2位研究者交叉核對納入結果，對是否納入存在分歧的文獻，由第3位研究者最終決定其是否納入。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane協作網系統評價手冊網絡版[11]中推薦的文獻質量評價標準，從隨機分配方法、隱藏分組、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源6個方面對文獻質量進行評價。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3統計學軟件進行數據分析，連續性變量用均數差(MD)表示，二分類變量用比值比(OR)表示，區間估計均采用95%可信區間(CI)。采用I2檢驗對納入文獻進行統計學異質性分析，當P>0.10和I2<50%時，表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型；當P≤0.10和I2>50%時，表示各文獻間存在統計學異質性，首先分析異質性來源，若未找到產生異質性的原因，則采用隨機效應模型進行分析或不進行數據合并。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究共納入文獻10篇[12-21]，總計1 283例患者，包括試驗組638例，對照組645例。納入文獻中9篇[13-21]為中文文獻，均來自中國；1篇[12]為英文文獻，來自美國。對所得1篇英文文獻進行參考文獻追蹤，未發現可用文獻。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 方法學質量評價 納入10篇RCT文章中，7篇文章[12-13，15-17，19-20]采用隨機數字表進行隨機分組，1篇文章[18]采用信封法進行隨機分組，2篇文章[14，21]未報道具體隨機分組方法，10篇文獻分配方案隱藏及盲法均不清楚(見表2)。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程圖

2.3.1 治療效果 10篇文獻均報道了非小細胞肺癌的臨床療效，各組間CR率存在統計學異質性(P=0.04，I2=64%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者CR率比較，差異無統計學意義〔OR=2.02，95%CI(0.70，5.87)，P=0.20〕。各組間PR率無統計學異質性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者PR率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=1.32，95%CI(1.03，1.68)，P=0.03〕。各組間SD率無統計學異質性(P=0.43，I2=1%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者SD率比較，差異無統計學意義〔OR=0.87，95%CI(0.69，1.09)，P=0.22〕；各組間PR發生率存在統計學異質性(P=0.08，I2=41%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者PD率比較，差異無統計學意義〔OR=0.63，95%CI(0.40，1.01)，P=0.05，見圖2〕。

表2 納入文獻的方法學質量評價

表1 納入文獻的基線特征

注：沙利度胺為口服給藥，其他化療藥物為靜脈給藥

圖2 兩組患者臨床療效比較的森林圖

Figure 2 Forest plot of comparison of clinical effect between the two groups

2.3.2 毒副作用 4篇文獻[12-13，17，21]報道了紅細胞計數減少發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者紅細胞計數減少發生率比較，差異無統計學意義〔OR=1.14，95%CI(0.59，2.23)，P=0.70〕。5篇文獻[12-13，15，17，21]報道了白細胞計數減少發生率，各文獻間存在統計學異質性(P=0.02，I2=67%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者白細胞計數減少發生率比較，差異無統計學意義〔OR=0.65，95%CI(0.31，1.65)，P=0.25〕。5篇文獻[12-13，15，17，21]報道了血小板計數減少發生率，各文獻間存在統計學異質性(P=0.04，I2=60%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者血小板計數減少發生率比較，差異無統計學意義〔OR=0.57，95%CI(0.25，1.33)，P=0.20〕。4篇文獻[12-13，15，21]報道了惡心嘔吐發生率，各文獻間存在統計學異質性(P=0.007，I2=75%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者惡心嘔吐發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.25，95%CI(0.07，0.95)，P=0.04〕。4篇文獻[12-13，17，21]報道了便秘發生率，各文獻間存在統計學異質性(P=0.04，I2=63%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者便秘發生率比較，差異無統計學意義〔OR=1.63，95%CI(0.43，6.14)，P=0.47〕。3篇文獻[13，17，21]報道了脫發發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者脫發發生率比較，差異無統計學意義〔OR=0.73，95%CI(0.38，1.41)，P=0.35，見圖3〕。

圖3 兩組患者毒副作用發生率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot of comparison of incidence of toxic and side effect between the two groups

2.3.3 生存率 4篇文獻[15，18-20]報道了化療后1年生存率，各文獻間無統計學異質性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者化療后1年生存率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=2.32，95%CI(1.35，4.00)，P=0.002〕。4篇文獻[15-16，18-19]報道了化療后2年生存率，各文獻間無統計學異質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者化療后2年生存率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.10，95%CI(1.85，5.20)，P<0.000 1，見圖4〕。

圖4 兩組患者生存率比較的森林圖

2.3.4 化療前后血清VEGF水平 3篇文獻[14，17，20]報道了化療前血清VEGF水平，各文獻間無統計學異質性(P=0.18，I2=42%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者化療前血清VEGF水平比較，差異無統計學意義〔MD=12.82，95%CI(-11.56，37.20)，P=0.30〕。3篇文獻[14，17，20]報道了化療后血清VEGF水平，各文獻間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=91%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者化療后血清VEGF水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-107.49，95%CI(-172.46，-42.53)，P=0.001，見圖5〕。

圖5 兩組患者化療前后血清VEGF水平比較的森林圖

Figure 5 Forest plot of comparison of serum VEGF level between the two groups before and after chemotherapy

2.4 發表偏移 分別對非小細胞肺癌患者臨床療效、毒副作用、化療前后血清VEGF水平、1年及2年生存率相關文獻繪制漏斗圖，結果顯示，紅細胞計數減少發生率、便秘發生率、脫發發生率及1年生存率4項結局指標的漏斗圖偏向一邊，極度不對稱，提示存在發表性偏倚的可能性較大；而CR率、PR率、SD率、PD率、白細胞計數減少發生率、血小板計數減少發生率、惡心嘔吐發生率、2年生存率及化療前后血清VEGF水平10項結局指標的漏斗圖較對稱，提示存在發表性偏倚的可能性較小(見圖6)。

圖6 發表性偏移檢驗的漏斗圖

Figure 6 Funnel plot for publication bias

3 討論

沙利度胺(反應停)是一種曾有“前科”的致畸藥物，醫學界乃至尋常人群一旦提及此藥，第一反應就是“談藥色變”。然而藥物的治療作用是多方面的，我們不能一直停留在沙利度胺致畸作用而放棄該藥物，相反我們應積極研究和探索其在惡性腫瘤及其他疾病中的治療作用。沙利度胺治療惡性腫瘤的機制可能有以下幾個方面[2]：(1)通過抑制由VEGF、堿性成纖維因子(bFGF)誘發的血管生成，減少腫瘤血供，從而抑制腫瘤生長[22]。(2)沙利度胺可以刺激NK細胞增殖，同時誘導淋巴細胞分泌γ-干擾素(IFN-γ)和白介素2(IL-2)，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用[23]。(3)相關研究表明，沙利度胺具有誘導腫瘤細胞凋亡及阻滯腫瘤細胞生長于G1期的作用[24]。(4)沙利度胺可以抑制能促進腫瘤生長的轉錄因子κB(NF-κB)與DNA結合，阻斷其轉錄活性，從而發揮抗腫瘤作用。(5)沙利度胺可下調血管內皮細胞黏附分子表達，從而抑制腫瘤生長。

紫杉類及長春堿類抗腫瘤藥物的作用機制十分相似，紫杉醇、多西紫杉醇(多西他賽)、長春花堿及長春瑞濱等植物類抗腫瘤藥物的作用機制主要是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致穩定的非功能性微管束形成，通過破壞腫瘤細胞的有絲分裂而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[9，25]。由于紫杉類及長春堿類抗腫瘤藥物在惡性腫瘤治療中的作用機制相似，因此可將兩類藥物聯合沙利度胺在非小細胞肺癌治療中的文獻進行搜集并系統分析、定性或定量合成研究。

本研究采用Meta分析方法對國內外沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的RCT研究結果進行了定量合成分析，研究結果表明，沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物可提高非小細胞肺癌患者PR率、1年生存率及2年生存率、降低化療后血清VEGF水平，但同時會增加患者惡心嘔吐發生率。

本研究的優點為廣泛的數據搜集及嚴格按照文獻納入排除標準篩選文獻。納入研究均為RCT，同時大多數研究隨機方法均合理，方法學質量較高。同時納入各組的基線特征相似度極高，臨床異質性大大降低。缺點為Hoang T等[12]、彭曄等[13]、莊莉等[14]研究使用紫杉醇劑量不甚統一，可能使研究結果產生一定程度的偏倚，導致結論準確性下降；其次，陳英[21]的研究治療周期為6周期，而其他研究治療周期為2～3周期，用藥時間較長，藥物累積劑量及療效累積效果必然增加，導致其較其他組臨床療效擴大，產生偏倚而使結果準確性下降。因此，尚需更多大樣本、高質量的RCT進一步論證本研究結果。

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(本文編輯：謝武英)

Clinical Effect and Safety of Thalidomide Combined with Taxanes or Vinca Alkaloids on Non-small Cell Lung Cancer：A Meta-analysis

CAOQiang，YANGYang，XURui-bing，etal.

DepartmentofThoraco-cardiacSurgery，theAffiliatedHospitalofYan′anUniversity，Yan′an716000，China

Objective To evaluate the clinical effect and safety of thalidomide combined with taxanes or vinca alkaloids on non-small cell lung cancer.Methods A research was carried out on CBM，CNKI，VIP，Wanfang Data，PubMed，EMBASE，the Cochrane Library，SCIE and CPCI-S，RCTs about thalidomide combined with taxanes or vinca alkaloids in treating non-small cell lung cancer were enrolled，thereinto patients of test group were treated by thalidomide combined with taxanes or vinca alkaloids，while patients of control group were treated by taxanes or vinca alkaloids without thalidomide.Clinical effect(CR，PR，SD，PD)，incidence of toxic and side effect during treatment(decreased red blood cell count，decreased white blood cell count，decreased blood platelet count，nausea and vomiting，astriction，alopecia)，1-year and 2-year survival rate，serum VEGF level before and after chemotherapy were compared between the two groups.Results A total of 10 RCTs were enrolled in this study，including 1 283 patients.Meta-analysis results showed that，PR rate〔OR=1.32，95%CI(1.03，1.68),P=0.03〕，1-year survival rate〔OR=2.32，95%CI(1.35，4.00),P=0.002〕and 2-year survival rate〔OR=3.10，95%CI(1.85，5.20)P<0.000 1〕，incidence of nausea and vomiting〔OR=0.25，95%CI(0.07，0.95)P=0.001〕of test group were statistically significantly higher than those of control group，while serum VEGF level of test group was statistically significantly lower than that of control group〔MD=-107.49，95%CI(-172.46，-42.53)，P=0.002〕.Conclusion Thalidomide combined with taxanes or vinca alkaloids can improve the PR rate and reduce the serum VEGF level of patients with non-small cell lung cancer，but can also increase the incidence of nausea and vomiting.

Cancer，non small cell lung；Thalidomide；Taxol；Vinca alkaloids ；Meta-analysis

陜西省衛生科研項目(2014-D27)

716000陜西省延安市，延安大學附屬醫院胸心外科

曹強，716000陜西省延安市，延安大學附屬醫院胸心外科；E-mail：caoqiang1980@126.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.001

2015-07-01；

2015-07-20)

【編者按】 循證醫學的核心思想是“任何醫療衛生方案、決策的確定都應遵循客觀的臨床科學研究產生的最佳證據”，從而制定出科學的預防對策和措施，達到預防疾病、促進健康和提高生命質量的目的，實用性、針對性、可行性強。李幼平教授曾指出，“循證醫學因為需要而產生、因為使用而發展、因為真實而不完善、因為不完善才有繼續發展的空間”，其自20世紀90年代被提出發展至今，方興未艾，已成為備受臨床醫務工作者青睞的一個疾病診療模式。本期“醫學循證”欄目立足于實用、著眼于肺疾病，報道了沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的臨床療效及安全性，呼吸機管路更換頻率與呼吸機相關性肺炎的關系，為臨床選擇非小細胞肺癌治療方案、確定機械通氣患者呼吸機管路更換頻率提供循證證據，敬請關注。

曹強，揚揚 ，許瑞彬，等.沙利度胺聯合紫杉類或長春堿類抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌臨床療效及安全性的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(7)：1-7.[www.syxnf.net]

Cao Q，Yang Y，Xu RB，et al.Clinical effect and safety of thalidomide combined with taxanes or vinca alkaloids on non-small cell lung cancer：a meta-analysis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：1-7.