左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療難治性偏頭痛的臨床療效及安全性分析

鄒 卿

·短篇論著·

左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療難治性偏頭痛的臨床療效及安全性分析

鄒 卿

目的 分析左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療難治性偏頭痛(RM)的臨床療效及安全性。方法 選擇2012年1月—2014年2月在都江堰市人民醫院神經內科頭痛門診就診的RM患者82例，按照患者就診順序分為觀察組和對照組，各41例。對照組患者僅給予左乙拉西坦治療，觀察組患者給予左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療，兩組患者均連續治療24周。比較兩組患者治療前及治療4周末、12周末、24周末頭痛癥狀(包括頭痛程度、頭痛發作次數及頭痛持續時間)，治療24周末臨床療效及治療期間藥物不良反應。結果 治療前和治療4周末兩組患者頭痛程度得分、頭痛發作次數及頭痛持續時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療12周末和24周末觀察組患者頭痛程度得分低于對照組，頭痛發作次數少于對照組，頭痛持續時間短于對照組(P<0.05)。治療24周末，觀察組患者臨床療效優于對照組(u=-1.491，P<0.05)；觀察組不良反應發生率為24.4%，對照組為19.5%，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療RM的臨床療效確切，能有效緩解患者頭痛癥狀，且安全性高。

偏頭痛；左乙拉西坦；氟桂利嗪；治療結果

偏頭痛是一種臨床常見的反復發作的慢性神經血管疾病，主要表現為腦功能異常，其發病機制至今尚不清楚。流行病學調查顯示，在美國有近3 000萬人罹患偏頭痛，其中女性發病率是男性的3倍；在我國偏頭痛以20～45歲青壯年多見，男女患病比例為1∶4，且其發病率呈逐年上升趨勢[1-2]。目前，偏頭痛尚無特異性療法，部分偏頭痛患者經長期藥物治療無效并逐漸加重，發展為難治性偏頭痛(refractory migraine，RM)，嚴重影響患者的生活質量和工作效率。臨床預防RM多主張采用兩種或兩種以上的藥物聯合治療。左乙拉西坦是臨床常用的抗癲癇類藥物，近年研究表明，抗癲癇類藥物可有效預防偏頭痛[3]。氟桂利嗪系鈣通道拮抗劑，是目前治療偏頭痛的一線藥物。目前，有關左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療RM的臨床療效的報道較少見。本研究旨在分析左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療RM的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：(1)符合2006年美國頭痛協會制定的RM的診斷標準[4]；(2)年齡18～65歲；(3)至少有6個月偏頭痛病史；(4)根據視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)，頭痛程度評分≥4分；(5)在試驗過程中規范應用藥物；(6)顱腦CT或MR影像學檢查均正常，神經系統檢查陰性。排除標準：(1)有體位相關性頭痛、緊張性頭痛及叢集性頭痛病史或繼發性頭痛者；(2)治療前4周服用過單氨氧化酶抑制劑、麥角類制劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗精神病藥及抗癲癇藥者；(3)有嚴重心、肝、腎疾病及惡性腫瘤、結締組織疾病、精神疾病者；(4)顱腦CT或MR影像學檢查提示中樞神經系統器質性病變者；(5) 對吡咯烷酮衍生類藥物過敏者。

1.2 一般資料 選擇2012年1月—2014年2月在都江堰市人民醫院神經內科頭痛門診就診的RM患者82例，其中男28例，女54例；年齡20～64歲，平均年齡(42.7±8.9)歲。將82例患者按照就診的先后順序分為觀察組和對照組，各41例。觀察組中男13例，女28例；平均年齡(41.2±8.7)歲；偏頭痛類型：發作性偏頭痛5例，慢性偏頭痛36 例；平均病程(10.2±9.5)年。對照組中男15例，女26例；平均年齡(42.3±8.4)歲；偏頭痛類型：發作性偏頭痛6例，慢性偏頭痛35 例；平均病程(10.8±9.1)年。兩組患者性別(χ2=0.217)、年齡(t=0.582)、偏頭痛類型(χ2=0.105)及病程(t=0.292)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對照組患者僅給予左乙拉西坦(商品名：開浦蘭，比利時UCB Pharma S.A.生產)0.25 g，口服，1次/晚。觀察組患者給予左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療，左乙拉西坦用法同對照組，氟桂利嗪(商品名：西比靈，西安楊森制藥有限公司生產)5 mg，口服，1次/晚。兩組患者均連續治療24周。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療前、治療4周末、治療12周末及治療24周末頭痛癥狀(包括頭痛程度、頭痛發作次數及頭痛持續時間)、治療24周末臨床療效及治療期間藥物不良反應發生情況。

1.5 頭痛總評分 頭痛總評分=頭痛程度得分+頭痛發作次數得分+頭痛持續時間得分。

1.5.1 頭痛程度得分 采用VAS判定頭痛程度，共0～10分，0分為無頭痛，10分為頭痛最劇烈，VAS評分越高頭痛程度越嚴重。

1.5.2 頭痛發作次數得分 頭痛在4周內無發作計0分，發作≤2次計2分，發作3～4次計4分，發作>5次計6分，頭痛發作越頻繁得分越高。治療后頭痛發作次數減少>75%者，判定臨床療效時減4分；頭痛發作次數減少51%～75%者，判定臨床療效時減3分；頭痛發作次數減少20%～50%者，判定臨床療效時減2分。

1.5.3 頭痛持續時間得分 頭痛持續時間是指頭痛開始至終止時間，頭痛持續時間≤2 h，計1分；2 h<頭痛持續時間≤6 h，計2分；6 h<頭痛持續時間≤24 h，計3分；頭痛持續時間>24 h，計4分。頭痛持續時間越長得分越高[5]。

1.6 臨床療效判定標準 治愈：頭痛無發作，頭痛總評分減少>90%；顯效：頭痛程度明顯減輕，發作次數明顯減少，頭痛持續時間明顯縮短，頭痛總評分減少61%～90%；有效：頭痛程度稍減輕，發作次數較治療前減少，頭痛持續時間較治療前縮短，頭痛總評分減少30%～60%；無效：頭痛程度無改善，甚至較治療前加重，頭痛總評分減少<30%[6]。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后頭痛癥狀比較 (1)組間比較：治療前和治療4周末兩組患者頭痛程度得分、頭痛發作次數及頭痛持續時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療12周末和24周末觀察組患者頭痛程度得分低于對照組、頭痛發作次數少于對照組，頭痛持續時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。(2)組內比較：兩組患者治療4周末頭痛程度得分分別低于治療前、頭痛發作次數分別少于治療前，頭痛持續時間分別短于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療12周末兩組患者頭痛程度得分分別低于治療前和治療4周末、頭痛發作次數分別少于治療前和治療4周末，頭痛持續時間分別短于治療前和治療4周末，差異有統計學意義(P<0.05)；治療24周末兩組患者頭痛程度得分分別低于治療前、治療4周末和治療12周末，頭痛發作次數分別少于治療前、治療4周末和治療12周末，頭痛持續時間分別短于治療前、治療4周末和治療12周末，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療24周末觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(u=-1.491，P<0.05，見表2)。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

表1 兩組患者治療前后頭痛癥狀比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療4周末比較，bP<0.05；與治療12周末比較，cP<0.05

2.3 不良反應 治療期間觀察組有5例患者出現嗜睡、2例患者出現頭暈、2例患者出現乏力、1例患者出現體質量增加，不良反應發生率為24.4%；對照組有4例患者出現嗜睡、2例患者出現乏力、1例患者出現頭暈、1例患者出現胸悶，不良反應發生率為19.5%。不良反應均未影響治療，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.281，P=0.596)。

3 討論

目前，RM的發病機制尚未完全明確，既往研究認為，偏頭痛患者血小板聚集率較正常人增高，可能與遺傳因素有關[7]。偏頭痛患者體內雌激素、黃體酮水平過高，導致花生四烯酸、5-羥色胺等神經遞質分泌增加，這些物質能使腦血管強烈收縮，導致腦血流量減少、腦缺血缺氧，從而發生反復發作的搏動性頭痛，且多為單側性，在精神因素(如焦慮、緊張、疲勞)、理化因素(光、冷、聲、飲酒、咖啡)誘發下發病。RM患者常伴有自主神經功能紊亂癥狀，如惡心、嘔吐、畏光和恐聲等[8]。RM與普通偏頭痛的治療原則相同，主要為減輕或終止頭痛發作、緩解伴隨癥狀、預防頭痛再發等，其治療包括急性期治療和緩解期預防。目前，臨床預防偏頭痛發作的藥物有β-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、抗癲癇藥物等，大多數學者主張兩種或兩種以上藥物聯合治療和預防RM[9]。

左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，屬于吡拉西坦類似物、吡咯烷酮衍生物。其口服吸收迅速完全，與血漿蛋白結合率低，生物利用度不受食物影響，不易與其他藥物競爭蛋白結合位點，耐受性和安全性好，臨床上一直用于成人或兒童的抗癲癇治療。自1999年以來，左乙拉西坦在非抗癲癇領域(如頭痛、疼痛性周圍神經病、運動障礙及精神障礙等)的應用和研究逐漸受到人們的關注[10]。氟桂利嗪是臨床常用的鈣通道拮抗劑，因其較強的脂溶性而易透過血-腦脊液屏障，可通過阻止鈣離子內流抑制腦血管收縮及劇烈搏動，糾正腦缺血缺氧，從而緩解偏頭痛的臨床表現，是臨床治療偏頭痛的常用藥物。

本研究采用左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療RM，結果顯示，觀察組患者治療12周末、24周末頭痛程度得分低于對照組、頭痛發作次數少于對照組、頭痛持續時間短于對照組；治療24周末，觀察組患者臨床療效優于對照組，且兩組患者不良反應發生率間無差異。提示左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療RM的臨床療效確切，且患者耐受性好，不良反應少。兩組患者隨治療時間延長，頭痛程度、頭痛發作次數及頭痛持續時間均逐漸好轉，與王維等[11]報道一致。

綜上所述，左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療RM的臨床療效確切，能有效緩解患者頭痛癥狀，且安全性高，值得臨床推廣應用。

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(本文編輯：謝武英)

Clinical Effect and Safety of Levetiracetam Combined with Flunarizine on Refractory Migraine

ZOUQing.

DepartmentofNeurology，People′sHospitalofDujiangyan，Dujiangyan611830，China

Objective To analyze the clinical effect and safety of levetiracetam combined with flunarizine on refractory migraine.Methods From January 2012 to February 2014，a total of 82 patients with refractory migraine were selected in Headache Clinic of Department of Neurology，People′s Hospital of Dujiangyan，and they were divided into control group and observation group according to visiting sequence，each of 41 cases.Patients of control group were only given levetiracetam，while patients of observation group were given levetiracetam combined with flunarizine，both groups treated for 24 weeks.Headache symptoms(including headache severity score，headache frequency and headache duration)before treatment and at 4th weekend，12th weekend，24th weekend of treatment，clinical effect at 24th weekend and incidence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of headache severity score，headache frequency or headache duration was found between the two groups before treatment or at 4th weekend of treatment(P>0.05)，while at 12th weekend，12th weekend of treatment，headache severity score of observation group was statistically significantly lower than that of control group，headache frequency of observation group was statistically significantly less than that of control group，headache duration observation group was statistically significantly shorter than that of control group，respectively(P<0.05).At 24th weekend of treatment，the clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(u=-1.491，P<0.05).The incidence of observation group was 24.4%，that of control group was 19.5%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Levetiracetam combined with flunarizine has certain clinical effect in treating refractory migraine，can effectively relieve the headache symptoms，is with high safety.

Migraine disorders；Levetiracetam；Flunarizine；Treatment outcome

611830 四川省都江堰市人民醫院神經內科

鄒卿. 左乙拉西坦聯合氟桂利嗪治療難治性偏頭痛的臨床療效及安全性分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(7)：66-68.[www.syxnf.net]

R 747.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.019

2015-02-12；

2015-07-13)

Zou Q.Clinical effect and safety of levetiracetam combined with flunarizine on refractory migraine[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：66-68.