不同順鉑給藥方案聯合依托泊苷治療廣泛期小細胞肺癌的近期療效及安全性的比較

劉仁杰，段天林，史廣超，邢亞恒

·療效比較研究·

不同順鉑給藥方案聯合依托泊苷治療廣泛期小細胞肺癌的近期療效及安全性的比較

劉仁杰，段天林，史廣超，邢亞恒

目的 比較不同順鉑給藥方案聯合依托泊苷治療廣泛期小細胞肺癌(SCLC)的近期療效及安全性。方法 選擇2011年10月—2014年12月在許昌市中心醫院呼吸科住院治療的廣泛期SCLC患者95例，隨機分為A組34例、B組34例和C組27例。A組患者給予順鉑80 mg/m2，第1天；B組患者給予順鉑40 mg/m2，第1～3天；C組患者給予順鉑20 mg/m2，第1～5天。3組患者均聯合依托泊苷進行治療，3周為1個化療周期。比較3組患者近期療效、毒副作用及用藥依從性。結果 因消化道反應不能耐受繼續治療而退出試驗者11例，其中A組8例、B組2例、C組1例。3組患者近期療效比較，差異無統計學意義(u=0.341，P=0.843)。A組患者Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐發生率高于B組和C組(P<0.05)。3組患者Ⅱ～Ⅲ度白細胞計數減少和Ⅰ～Ⅲ度脫發發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。A組患者用藥依從率低于B組和C組(P<0.05)。結論 順鉑3 d、5 d連續給藥聯合依托泊苷治療廣泛期SCLC的近期療效肯定，較大劑量一次給藥消化道反應輕，患者用藥依從性良好。

小細胞肺癌；順鉑；依托泊苷；治療結果；療效比較研究

目前，肺癌是發病率和病死率較高的惡性腫瘤之一，小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占肺癌的15%～20%[1]。SCLC增殖迅速、惡性程度高、侵襲性強、轉移早且廣泛，其中廣泛期SCLC約占SCLC總數的70%，其5年生存率<5%[2]。如果不及時進行治療，患者將在幾個月內死亡。SCLC患者對化療較敏感，聯合化療治療廣泛期SCLC的有效率為60%～70%。然而，化療引起的惡心、嘔吐、白細胞計數減少等毒副作用削弱了患者對化療藥物的耐受性、依從性。本研究旨在比較不同順鉑(DDP)給藥方案聯合依托泊苷治療廣泛期SCLC的近期療效及安全性，以優化個體化化療方案、提高患者化療依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月—2014年12月在許昌市中心醫院呼吸科住院治療的廣泛期SCLC患者95例。入選標準：(1)年齡50～80歲；(2)經臨床表現、胸部CT檢查、纖維支氣管鏡、經皮肺穿刺、細胞學或組織病理學檢查確診為SCLC；(3)經顱腦、胸部、腹部CT檢查，根據美國國家癌癥綜合網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2013版分期方法判定為廣泛期SCLC；(4)功能狀態評分(PS評分)0～2分，預計生存期>3個月；(5)血常規、肝腎功能正常。將患者隨機分為A組34例、B組34例和C組27例。A組中男26例，女8例；平均年齡(63.7±6.9)歲。B組中男27例，女7例；平均年齡(65.3±7.4)歲。C組中男 22例，女5例；平均年齡(66.6±6.2)歲。3組患者性別(χ2=0.234)、年齡(F=1.350)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組患者給予DDP 80 mg/m2靜脈滴注，第1天給藥；B組患者給予DDP 40 mg/m2靜脈滴注，第1～3天給藥；C組患者給予DDP 20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天給藥。3組患者DDP總劑量大致相同，3組均聯合依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注，第1～5天給藥。A、B、C 3組患者水化液體量分別為2 000～3 000 ml、1 000～2 000 ml、500～1 000 ml，并適當給予利尿劑，第5天化療結束復查血常規、肝腎功能，3周為1個化療周期，囑患者每周復查血常規、肝腎功能。化療期間采用電話形式進行隨訪，了解患者消化道反應、白細胞計數減少、肝腎功能情況，3個化療周期后復查顱腦、胸部、腹部CT。

1.3 觀察指標 比較3組患者近期療效、 毒副作用及用藥依從性。近期療效根據實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)。依據世界衛生組織(WHO)化療毒副作用分級標準評價毒副作用發生情況(0～Ⅳ度)，評價內容包括惡心嘔吐、白細胞計數減少、血小板計數減少、血紅蛋白減少、肝功能損害、腎功能損害等。

2 結果

2.1 治療情況 因消化道反應不能耐受繼續治療而退出試驗者11例，其中A組8例、B組2例、C組1例；最終完成3個化療周期可評價臨床療效者共84例，其中A組26例、B組32例、C組26例。

2.2 近期療效比較 3組患者近期療效比較，差異無統計學意義(u=0.341，P=0.843，見表1)。

表1 3組患者近期療效比較(例)

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=穩定，PD=進展

2.3 毒副作用 3組患者均未發生Ⅳ度白細胞計數減少、Ⅱ度以上血紅蛋白和血小板計數減少及肝腎功能損害。3組患者Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中A組患者Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發生率高于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組患者Ⅱ～Ⅲ度白細胞計數減少和Ⅰ～Ⅲ度脫發發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 3組患者毒副作用發生情況比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of incidence of toxic and side effect among the three groups

組別例數Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐Ⅱ～Ⅲ度白細胞計數減少Ⅰ～Ⅲ度脫發A組2616(61.5)10(38.5)14(53.8)B組3211(34.4)10(31.2)29(90.6)C組26 6(23.1) 9(34.6) 23(88.5)χ2值8.8581.4530.255P值0.0140.4840.894

2.4 用藥依從性 3組患者用藥依從率分別為76.5%(26/34)、94.1%(32/34)、96.3%(26/27)，3組患者用藥依從率比較，差異有統計學意義(χ2=7.456，P=0.024)；其中A組患者用藥依從率低于B組和C組，差異有統計學意義(χ2值分別為4.221、4.703，P<0.05)；B組和C組患者用藥依從率比較，差異無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

SCLC約占肺癌的20%，大多數SCLC患者確診時已是廣泛期，且其預后較差。SCLC對化療、放療均較敏感[3]，NCCN 2013版SCLC診療指南[4]指出廣泛期SCLC的治療原則以鉑類藥物為基礎化療，首選順鉑聯合依托泊苷方案(EP方案)。EP方案是最常用的初始聯合化療方案[5]，單獨化療是廣泛期SCLC患者推薦的治療方法，其能緩解大多數患者癥狀及延長患者生存期。推薦治療方案如下：順鉑 75 mg/m2(第1天)，依托泊苷 100 mg/m2(第1～3天)[6]；順鉑 80 mg/m2(第1天)，依托泊苷 80 mg/m2(第1～3天)[7]；順鉑 25 mg/m2(第1～3天)，依托泊苷100 mg/m2(第1～3天)[8]。

DDP是重金屬絡合物，主要通過破壞癌細胞的DNA復制而發揮作用[9]，其療效確切、抗瘤譜廣、抗癌活性強，與多種抗腫瘤藥具有協同作用，可用于腫瘤聯合化療。在肺癌聯合化療方案中，DDP療效與劑量呈正相關。然而隨著DDP劑量增加其毒副作用也相應增加，其中惡心嘔吐、白細胞計數減少、腎功能損害最常見，DDP常規給藥方式導致的胃腸道反應明顯，特別是在接受高劑量DDP治療時，約90%的患者發生惡心嘔吐等胃腸道反應[10]。DDP的毒副作用不同程度地降低了患者對化療藥物的耐受性，比較DDP不同給藥方案的有效性和安全性，可為臨床優化治療方案探索最佳給藥方式。

DDP劑量與療效及毒性呈正相關，一般認為以高劑量DDP為主的聯合化療方案的療效較好。國外多推薦DDP劑量100～120 mg/m2一次給藥，然而其腎毒性、Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、消化道反應明顯。國內報道長春瑞濱(諾維本)聯合大劑量DDP治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的有效率為43.75%[11]；另有研究認為，DDP療效與不同的給藥方案無關，諾維本聯合小劑量DDP治療晚期NSCLC初治患者的有效率達53.33%[12]。Buffoni等[13]應用小劑量DDP聯合諾維本治療NSCLC的有效率為33%，且毒副作用小。殷九廣等[14]報道DDP 3 d給藥方案治療中晚期腫瘤療效好，毒副作用小。任莉等[15]研究表明，將大劑量DDP分次應用于肺癌聯合化療中，在保證臨床療效的同時可以減輕胃腸道反應和腎功能損害。葉瑞萍等[16]研究表明，與大劑量DDP一次給藥相比，小劑量DDP連續給藥聯合諾維本治療NSCLC的療效肯定，中性粒細胞計數減少發生率低、消化道反應較輕，因此患者耐受性更好；小劑量DDP連續給藥的臨床療效與中劑量DDP連續給藥、大劑量一次給藥相似，但患者生活質量及毒副作用均優于中劑量DDP連續給藥、大劑量一次給藥。丘志超[17]研究表明，DDP 3 d給藥聯合依托泊苷治療SCLC的療效肯定，耐受性更好。馬東陽等[18]研究認為，DDP高劑量組與低劑量組的臨床療效相當，但高劑量DDP組毒副作用發生率高于低劑量組。楊生輝等[19]研究表明，DDP 3 d給藥聯合多西他賽治療老年晚期NSCLC療效好，毒副作用小。眾多研究證實，與DDP大劑量一次給藥相比，DDP多次給藥方案治療效果相當、毒副作用明顯減輕。

本研究采用DDP不同給藥方案聯合依托泊苷治療廣泛期SCLC，結果顯示3組患者近期療效間無統計學差異，A組患者Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐發生率高于B組和C組，用藥依從率低于B組和C組，提示3種給藥方案的近期療效相似，但順鉑3 d、5 d連續給藥聯合依托泊苷治療廣泛期SCLC較大劑量一次給藥的消化道反應輕、患者用藥依從性良好。

綜上所述，在臨床實際工作中應根據患者具體情況選擇不同DDP給藥方案，做到個體化給藥，以提高臨床療效、降低毒副作用發生率。而順鉑3 d、5 d分次給藥聯合依托泊苷方案可作為廣泛期SCLC的優先選擇，但由于本研究樣本量較小，所得結果仍需進一步研究進行驗證。

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(本文編輯：謝武英)

Comparison of Short-term Clinical Effect of Different Dosing Regimens of Cisplatin Combined with Etoposide on Extensive Small Cell Lung Cancer

LIURen-jie，DUANTian-lin，SHIGuang-chao，etal.

DepartmentofRespiratoryMedicine，XuchangCentralHospital，Xuchang461000，China

Objective To compare the short-term clinical effect of different dosing regimens of cisplatin combined with etoposide on extensive small cell lung cancer.Methods From October 2011 to December 2014，a total of 94 patients with extensive small cell lung cancer were selected in Xuchang Central Hospital，and they were randomly divided into A group(n=34)，B group(n=34)and C group(n=27).Patients of A group

cisplatin at the dosage of 80 mg/m2on the first day；patients of B group received cisplatin at the dosage of 40 mg/m2on the first day to the third day；patients of C group received cisplatin at the dosage of 20 mg/m2on the first day to the fifth day.All of the three groups received etoposide at the same time，and treated for 3 weeks as a course.Short-term clinical effect，toxic and side effect，medication compliance were compared among the three groups.Results A total of 11 patients dropped out of this study because of intolerance to continue treatment caused by gastrointestinal reactions，including 8 cases of A group，2 cases of B group，1 case of C group.No statistically significant differences of short-term clinical effect was found among the three groups(u=0.341，P=0.843).The incidence of Ⅲ-Ⅳ grade nausea and vomiting of A group was statistically significantly higher than that of B group，C group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of Ⅱ-Ⅲ grade decreased WBC or Ⅰ-Ⅲ grade alopecia was found among the three groups(P>0.05).The medication adherence rate of A group was statistically significantly lower than that of B group，C group，respectively(P<0.05).Conclusion Successive medication of cisplatin(3 or 5 days)combined with etoposide has certain short-term clinical effect on extensive small cell lung cancer，is with mild gastrointestinal reactions and good medication compliance compared with large-dose one-time medication.

Small cell lung cancer；Cisplatin；Etoposide；Comparative effectiveness research

461000河南省許昌市中心醫院呼吸科

劉仁杰，461000河南省許昌市中心醫院呼吸科；E-mail：liurenjie2010@126.com

R 734.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.026

2015-04-15；

2015-07-14)

劉仁杰，段天林，史廣超，等.不同順鉑給藥方案聯合依托泊苷治療廣泛期小細胞肺癌的近期療效及安全性的比較[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(7)：89-91.[www.syxnf.net]

Liu RJ，Duan TL，Shi GC，et al.Comparison of short-term clinical effect of different dosing regimens of cisplatin combined with etoposide on extensive small cell lung cancer[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：89-91.