人類免疫缺陷病毒1感染者外周血CD8+T淋巴細胞表面CD38和人類白細胞抗原DR表達的研究

李強，劉真，桑鋒，李杰，任周新，鄧博文，李承乘，黃欽恒，徐立然

·論著·

人類免疫缺陷病毒1感染者外周血CD8+T淋巴細胞表面CD38和人類白細胞抗原DR表達的研究

李強，劉真，桑鋒，李杰，任周新，鄧博文，李承乘，黃欽恒，徐立然

目的探索人類免疫缺陷病毒(HIV)－1感染者外周血CD8+T淋巴細胞表面CD38(CD38+/CD8+)、人類白細胞抗原DR(HLA－DR)(HLA－DR+/CD8+)表達水平的變化及其與疾病進展的關系。方法選取2012年5—8月河南省淮陽縣中醫院、西平縣中醫院、駐馬店驛城區中醫院、泌陽縣中醫院、博愛縣中醫院收治的經河南省疾病預防控制中心確診的HIV－1感染者409例為HIV－1感染組，河南中醫學院第一附屬醫院體檢健康者28例為對照組。采用流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+T淋巴細胞計數和百分比，計算CD4+/CD8+，實時熒光定量聚合酶鏈式反應(RT－PCR)法檢測血漿病毒載量，應用全血染色、流式細胞術檢測HIV－1感染者CD+/CD+、HLA－DR+/CD+。

3888

根據CD4+T淋巴細胞計數分為4組:＜200 cells/μl組87例、200～＜350 cells/μl組119例、350～＜500 cells/μl組99例、≥500 cells/μl組104例，比較不同CD4+T淋巴細胞計數者間CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+。結果HIV－1感染組CD4+T淋巴細胞計數、百分比低于對照組，CD8+T淋巴細胞計數、百分比高于對照組(P＜0．001);HIV－1感染組CD4+/CD8+低于對照組(P＜0．001)。HIV－1感染者血漿病毒載量為(38 415±1 067)copies/ml。Pearson相關分析表明，HIV－1感染者CD4+T淋巴細胞計數與血漿病毒載量呈負相關(r=－0．246，P＜0．001);CD38+/CD8+與CD4+T淋巴細胞計數呈負相關(r=－0．260，P＜0．001);CD38+/CD8+與血漿病毒載量呈正相關(r=0．409，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+與CD4+T淋巴細胞計數呈負相關(r=－0．225，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+與血漿病毒載量呈正相關(r=0．378，P＜0．001)。200～＜350 cells/μl組、350～＜500 cells/μl組、≥500 cells/μl組CD+

38/CD8+、HLA－DR+/CD8+低于＜200 cells/μl組(P＜0．05)。結論HIV－1感染者CD4+T淋巴細胞計數、百分比降低，CD8+T淋巴細胞計數、百分比升高，CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+與血漿病毒載量呈正相關。CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數結合CD8+T淋巴細胞的活化水平可以更全面地反映HIV－1感染者免疫功能受損的程度，HIV－1感染后CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+的變化可作為評價疾病進展的新指標。

HIV;CD4陽性T淋巴細胞;CD8陽性T淋巴細胞;HLA抗原

李強，劉真，桑鋒，等．人類免疫缺陷病毒1感染者外周血CD8+T淋巴細胞表面CD38和人類白細胞抗原DR表達的研究［J］．中國全科醫學，2015，18(36):4428－4432．［www．chinagp．net］

LiQ，Liu Z，Sang F，et al．Research on the expression of CD38and HLA－DR on the surface of CD8+T lymphocytes of patients infected with human immunodeficiency virus 1［J］．Chinese General Practice，2015，18(36):4428－4432．

病毒感染中人類白細胞抗原(HLA)分子介導的細胞毒性T淋巴細胞反應(CTL)對控制病毒的復制和患者的預后具有重要的作用［1］，這一過程中細胞表面一些反映細胞活化水平的跨膜分子如CD38、HLA－DR等的表達水平會顯著升高［2］。研究表明，CD8+T淋巴細胞表面CD38、HLA－DR表達水平與血漿病毒載量有一定相關性［3］。目前，我國關于人類免疫缺陷病毒(HIV)－1感染者CD8+T淋巴細胞活化水平與疾病進展的相關性研究報道較少，尤其缺少大樣本系統的研究報道。本研究以HIV－1感染者為研究對象，分析外周血CD+T淋巴細胞表面CD、HLA－DR表達水平與CD+

8384T淋巴細胞計數和血漿病毒載量的關系以及不同疾病進展階段CD8+T淋巴細胞活化水平的變化特點，探討其在評價疾病進展中的作用。

1資料與方法

1．1臨床資料選取2012年5—8月河南省淮陽縣中醫院、西平縣中醫院、駐馬店驛城區中醫院、泌陽縣中醫院、博愛縣中醫院收治的經河南省疾病預防控制中心確診的HIV－1感染者409例為HIV－1感染組，其中男220例，女189例;年齡18～65歲，平均年齡38．7歲。既往經單采血漿或性傳播途徑感染，經酶聯免疫吸附試驗(ELISA)初篩和Western blotting法確證，診斷均符合2011版艾滋病診療指南［4］。主要臨床表現有發熱、咳嗽、腹瀉、乏力、納呆、皮疹等。選取同時期河南中醫學院第一附屬醫院體檢健康者28例為對照組，其中男17例，女11例;年齡23～53歲，平均年齡35．5歲。HIV－1感染組與對照組性別、年齡比較，差異均無統計學意義(χ2=0．506、P=0．477;t=1．725、P =0．078)。受試者均知情同意。

1．2標本采集在受試者知情同意的情況下，晨起空腹采集肘靜脈血5 m l，乙二胺四乙酸二鉀(EDTA－K2)抗凝。24 h內全血染色進行T淋巴細胞亞群檢測及T淋巴細胞活化水平檢測;4．5 m l全血2 000 r/min離心10 min(離心半徑為13．5 cm)，離心后血漿分裝保存于－80℃。

1．3 T淋巴細胞亞群檢測取20μl抗－異硫氰酸熒光素(FITC)－CD3、抗－PE－CD4、抗－PerCP－CD45、抗－APC－CD8混合抗體(BD公司)加入已標記好的Trucount管中，加入50μl充分混勻的全血，振蕩混勻，室溫避光20 min。然后加入450μl 1×FACS裂解液，立即振蕩混勻，室溫避光10 min至溶液澄清。用FACS Calibur流式細胞儀進行檢測，采用MultiSet軟件收集細胞并同時進行分析，得到CD4+、CD8+T淋巴細胞計數及其百分比，計算CD+/CD+。

48

1．4血漿病毒載量測定采用Roche公司COBAS AMPLICOR HIV－1定量檢測試劑盒〔實時熒光定量聚合酶鏈式反應(RT－PCR)法〕在COBAS AMPLICOR全自動PCR檢測儀上定量測定HIV－1感染者血漿中HIV－1 mRNA表達水平，病毒載量檢測下限為20 copies/ml。

1．5 CD8+T淋巴細胞表面CD38、HLA－DR表達水平的測定取100μl EDTA抗凝新鮮外周血，加入10μl抗－FITC－CD8、10μl抗－PerCP－HLA－DR、2．5μl抗－APC－CD38?；靹蚝笫覝乇芄鈽擞?5 min，加入2 m l溶血素，立即振蕩混勻，室溫避光10 min至溶液澄清，1 500 r/min離心10 min(離心半徑為13．5 cm)，除去未結合的熒光抗體，加入2 m l磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌細胞，將標記細胞重懸于300μl的PBS中，用BD Calibur流式細胞儀獲取數據，Flowjo軟件分析CD+38/CD+、HLA－DR+/CD+。88

1．6統計學方法統計學分析及作圖采用Excel 2007、SPSS 16．0統計學軟件和GraphPad Prism 5．0完成。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組t檢驗;相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2結果

2．1對照組與HIV－1感染組CD4+、CD8+T淋巴細胞計數、百分比比較HIV－1感染組CD4+T淋巴細胞計數、百分比低于對照組，差異有統計學意義(P＜0．001);HIV－1感染組CD8+T淋巴細胞計數、百分比高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．001);HIV－1感染組CD4+/CD8+低于對照組，差異有統計學意義(P＜0．001，見表1)。

2．2 HIV－1感染者CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+與CD4+T淋巴細胞計數和病毒載量的相關性HIV－1感染者血漿病毒載量為(38 415±1 067)copies/m l。Pearson相關分析表明，HIV－1感染者CD4+T淋巴細胞計數與血漿病毒載量呈負相關(r=－0．246，P＜0．001，見圖1)。CD38+/CD8+與CD4+T淋巴細胞計數呈負相關(r=－0．260，P＜0．001，見圖2);CD+38/CD8+與血漿病毒載量呈正相關(r=0．409，P＜0．001，見圖3);HLA－DR+/CD8+與CD4+T淋巴細胞計數呈負相關(r=－0．225，P＜0．001，見圖4); HLA－DR+/CD8+與血漿病毒載量呈正相關(r=0．378，P＜0．001，見圖5)。2．3不同CD+T淋巴細胞計數HIV－1感染者間CD+438/CD8+、HLA－DR+/CD8+比較HIV－1感染者CD4+T淋巴細胞計數可反映感染者的免疫功能，CD4+T淋巴細胞計數＜200 cells/μl時可認為患者已進入艾滋病期，CD4+T淋巴細胞計數＞500 cells/μl時認為感染者的免疫狀態較好，本研究按照CD4+T淋巴細胞計數將HIV－1感染者分為4組:＜200 cells/μl組87例、200～＜350 cells/μl組119例、350～＜500 cells/μl組99例、≥500 cells/μl組104例。4組CD+/CD+、388HLA－DR+/CD8+比較，差異均有統計學意義(P＜0．05)。其中200～＜350 cells/μl組、350～＜500 cells/μl組、≥500 cells/μl組CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+低于＜200 cells/μl組，差異均有統計學意義(P＜0．05，見表2)。

表1對照組與HIV－1感染組CD4+、CD8+T淋巴細胞計數、百分比比較(±s)Table 1 Comparison of the counts and proportions of CD4+T lymphocyte and CD8+T lymphocyte between control group and HIV－1－infected group

表1對照組與HIV－1感染組CD4+、CD8+T淋巴細胞計數、百分比比較(±s)Table 1 Comparison of the counts and proportions of CD4+T lymphocyte and CD8+T lymphocyte between control group and HIV－1－infected group

注:HIV－1=人類免疫缺陷病毒1

組別例數CD4+T淋巴細胞計數(cells/μl)百分比(%) CD8+T淋巴細胞計數(cells/μl)百分比(%) CD4+/CD8+ 4±0．54 HIV－1感染組409 378±215 21．86±9．03 830±435 47．43±13．15 0．53±0．33 t對照組28 696±233 39．46±6．11 487±190 27．54±6．47 1．5－7．512－14．223 8．164 14．363－9．725 P值值＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001

本研究創新點:

CD8+T淋巴細胞表面CD38和人類白細胞抗原DR(HLA－DR)的表達水平可作為評價CD+T淋8巴細胞活化水平的指標，以往研究已表明，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染時CD38和HLA－DR的表達水平會顯著上升。本研究以河南省409例HIV－1感染者作為研究對象，系統地分析了CD+8T淋巴細胞表面CD38、HLA－DR表達水平與HIV－1感染疾病進展的關系，結果真實可靠。研究結果表明，HIV－1感染者CD4+T淋巴細胞計數、百分比降低，CD8+T淋巴細胞計數、百分比升高，HIV－1感染者外周血CD8+T淋巴細胞表面CD38、HLA－DR表達水平與CD4+T淋巴細胞計數呈負相關，與血漿病毒載量呈正相關;根據CD4+T淋巴細胞計數分組結果顯示，＜200 cells/μl組CD+38/CD8+、HLA－DR+/CD8+明顯升高。提示CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數結合CD8+T淋巴細胞的活化水平可以更全面地反映HIV－1感染者免疫功能受損的程度，HIV－1感染后CD+38/CD8+、HLA－DR+/CD8+的變化可作為評價疾病進展的新指標。

圖1 HIV－1感染者血漿病毒載量與CD4+T淋巴細胞計數相關性散點圖Figure 1 Scatterplotof the correlation between plasma viral load and CD4+T lymphocyte count of patients infected with HIV－1

圖2 HIV－1感染者T淋巴細胞計數相關性散點圖Figure 2 Scatterplot of the correlation between CD38+/CD8+and CD4+T lymphocyte count of patients infected with HIV－1

圖3 HIV－1感染者與血漿病毒載量相關性散點圖Figure 3 Scatterplot of the correlation betweenand plasma viral load of patients infected with HIV－1

圖4 HIV－1感染者HLA－DR+/CD8+與CD4+T淋巴細胞計數相關性散點圖Figure 4 Scatterplot of the correlation between HLA－DR+/CD8+and CD4+T lymphocyte count of patients infected with HIV－1

圖5 HIV－1感染者與血漿病毒載量相關性散點圖Figure 5 Scatterplot of the correlation between HLA－DR+/CD8+and plasma viral load of patients infected with HIV－1

表2不同CD4+T淋巴細胞計數HIV－1感染者間CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+比較(±s)Table 2 Comparison of CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+among HIV－1－infected patients with different CD4+T lymphocyte counts

表2不同CD4+T淋巴細胞計數HIV－1感染者間CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+比較(±s)Table 2 Comparison of CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+among HIV－1－infected patients with different CD4+T lymphocyte counts

注:HLA－DR=人類白細胞抗原DR;與＜200 cells/μl組比較，aP＜0．05

組別例數CD38+/CD8+HLA－DR+/CD8+87 80．8±16．3 68．8±12．4 200～＜350 cells/μl組119 75．0±16．2a59．0±16．9a350～＜500 cells/μl組99 70．3±15．2a57．4±16．5a≥500 cells/μl組104 68．6±15．8a56．1±16．1aF＜200 cells/μl組值＜0．001＜0．001 11．150 12．766 P值

3討論

CD38是單鏈Ⅱ型跨膜糖蛋白，共包含300個氨基酸，其氨基端包括21個氨基酸殘基，形成一個胞質內短尾，跨膜區由23個氨基酸殘基組成，羧基端位于胞外區。CD38表達與分布相當廣泛，與細胞的分化和活化狀態有關，在外周血，CD38表達于自然殺傷細胞(NK)、T淋巴細胞、B淋巴細胞，血小板、紅細胞也有低水平表達。HLA是人類的主要組織相容性復合體

(MHC)，由一組緊密連鎖的等位基因組成，HLA－DR在抗原遞呈過程中，MHC限制性方面起重要作用［5－6］。同時，細胞上表達HLA－DR是細胞被激活的標志。近來研究發現，HLA－DR表達水平與感染性疾病預后關系密切，單個核細胞上HLA－DR表達水平的減少是創傷、燒傷、術后感染、外科手術應激、菌血癥和膿毒癥等感染性疾病危險度增加、多器官功能衰竭的一種早期預后指標［7－9］。

以往研究發現，HIV感染能導致CD8+T淋巴細胞表面CD38、HLA－DR表達水平升高，是反映HIV/獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者異常免疫改變的主要標志之一［10］。本研究總結分析了河南省409例HIV－1感染者的CD38、HLA－DR表達水平與CD4+T淋巴細胞計數和血漿病毒載量的關系，并探討其表達水平與HIV－1感染疾病進展的關系。本研究是基于河南省409例HIV－1感染者的臨床試驗，結果可信度高，并深入探討了HIV－1感染不同疾病進展階段CD8+T淋巴細胞活化水平。

本研究結果表明，HIV－1感染者CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+與CD4

+T淋巴細胞計數呈負相關，與血漿病毒載量呈正相關，提示CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+可作為評價HIV－1感染疾病進展的重要指標。根據CD4+T淋巴細胞計數進一步將HIV－1感染者分組后的結果表明，200～＜350 cells/μl組、350～＜500 cells/μl組、≥500 cells/μl組CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+低于＜200 cells/μl組，表明不同HIV－1感染疾病進展階段人群CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+存在差異。這些結果提示CD4

+、CD8

+T淋巴細胞計數結合CD8+T淋巴細胞活化水平可以更全面地反映HIV－1感染者免疫功能受損的程度，HIV－1感染后CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+的變化可作為評價疾病進展的新指標。

HIV－1感染導致CD8+T淋巴細胞活化水平變化的確切機制目前尚不明確，可能與HIV－1感染后引起機體應激性異常免疫反應有關，但其確切的機制還有待進一步研究。HIV－1感染引起效應T淋巴細胞的活化為HIV－1免疫致病機制的研究提供了新思路。

目前對HIV－1感染者免疫狀態的評價主要基于CD4+T淋巴細胞計數的變化，檢測CD4+T淋巴細胞計數同時結合CD+T淋巴細胞的活化水平(CD+838/CD8+、HLA－DR+/CD8+)可能會更好地反映HIV－1感染者的免疫狀態，為預防機會性感染和指導HIV－1藥物治療提供依據。

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Research on the Expression of CD38 and HLA－DR on the Surface of CD8+T Lymphocytes of Patients Infected W ith Human Immunodeficiency Virus 1

LI Qiang，LIU Zhen，SANG Feng，et al．Department of Acquired Immune Deficiency Syndrome Treatment and Research Center，the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Zhengzhou 450000，China

ObjectiveTo explore the changes in the expression levels of CD38and HLA－DR on the CD8+T lymphocytes surface of patients infected with HIV－1(CD38+/CD8

+，HLA－DR+/CD8

+)and investigate the relation between the changes and disease progress．M ethods Enrolled 409 HIV－infected patientswhowere definitely diagnosed in the Center for Disease Prevention and Control of Henan Province and were admitted into Huaiyang County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xiping County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yicheng District Hospital of Traditional Chinese Medicine inZhumadian，Biyang County Hospital of Traditional Chinese Medicine and Boai County Hospital of Traditional Chinese Medicine from May to August in 2012 as HIV－1－infected group．Also enrolled 28 people who received physical examination in the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM as control group．Flow cytometry was employed to determine CD4+T lymphocyte count and proportion and CD8+T lymphocyte count and proportion，and CD4+/CD8+was caculated;RT－PCR was used to detect plasma viral load;the expression levelsof CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+were detected bywhole blood staining and flow cytometry gating．According to CD4+T lymphocyte count，the subjectswere divided into 4 groups:＜200 cells/μl group(n =87)，200－＜350 cells/μl(n=119)，350－＜500 cells/μl(n=99)and≥500 cells/μl group(n=104)．Comparison wasmade in the expression levels of CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+among the4 groups．Results HIV－1－infected group was lower(P＜0．001)in the count and proportion of CD4+T lymphocytes and was higher(P＜0．001)in the count and proportion of CD8+T lymphocytes than control group;HIV－1－infected group was lower than control group in CD4+/CD8+(P＜0．001)．The plasma viral load of HIV－infected subjects was(38 415±1 067)copies/ml．Pearson correlation analysis showed that，in patients infected with HIV－1，CD4+T lymphocyte count was negatively correlated with plasma viral load(r =－0．246，P＜0．001);CD38+/CD8+was negatively correlated with CD4+T lymphocyte count(r=－0．260，P＜0．001); CD38+/CD8+was positively correlated with plasma viral load(r=0．409，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+was negatively correlated with CD4+T lymphocyte count(r=－0．225，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+was positively correlated with plasma viral load(r=0．378，P＜0．001)．The CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+of 200－＜350 cells/μl group，350－＜500 cells/μlgroup and≥500 cells/μlgroup were lower than＜200 cells/μlgroup(P＜0．05)．Conclusion Patients infected with HIV－1 have lower CD4+T lymphocyte count and proportion and higher CD8+T lymphocyte count and proportion，and there is positive correlation between CD38+/CD8+，HLA－DR+/CD8+and plasma viral load．The combined examination of CD4+T lymphocyte count，CD8+T lymphocyte count and the activation level of CD8+T lymphocytes could comprehensively reflect the damage degree of the immune function of patients infected with HIV－1．The expression of CD+/CD+and HLA－DR+/CD+

3888

after HIV－1 infection could be used as the new indicators for disease progress assessment．

HIV;CD4－positive T－lymphocytes;CD8－positive T－lymphocytes;HLA antigens

R 512．91

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．006

2015－03－08;

2015－09－24)

(本文編輯:陳素芳)

國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項“十二五”計劃課題(2012ZX10004905－003－003，2012ZX10005010－001);國家中醫藥管理局臨床科研基地科研專項(JDZX2012023);河南省高等學校青年骨干教師資助計劃(2013GGJS－095);河南省基礎與前沿計劃項目(132300413215)

450000河南省鄭州市，河南中醫學院第一附屬醫院艾滋病臨床研究中心，河南省病毒性疾病中醫藥防治重點實驗室

徐立然，450000河南省鄭州市，河南中醫學院第一附屬醫院艾滋病臨床研究中心，河南省病毒性疾病中醫藥防治重點實驗室;E－mail:strongmz@163．com