食管癌同期放化療中脂質體紫杉醇與游離紫杉醇聯合順鉑的對照研究

孫榮剛，鄭安平，張光斌

(河南省安陽市腫瘤醫院放療一科，河南 安陽 455000)

食管癌同期放化療中脂質體紫杉醇與游離紫杉醇聯合順鉑的對照研究

孫榮剛，鄭安平，張光斌

(河南省安陽市腫瘤醫院放療一科，河南 安陽 455000)

目的 探討食管癌同期放化療中應用脂質體紫杉醇聯合順鉑的臨床療效及安全性。方法 92例同期放化療的食管癌患者，其中46例采用脂質體紫杉醇+順鉑化療(A組)，46例采用紫杉醇+順鉑化療(B組)。比較兩組患者的近期療效、遠期療效及不良反應。結果 兩組近期有效率、1年生存率、2年生存率比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)；A組神經毒性、過敏及關節/肌肉痛發生率明顯低于B組，差異有統計學意義(P< 0.01)。結論 與紫杉醇相比，食管癌同期放化療中應用脂質體紫杉醇聯合順鉑療效較好，紫杉醇相關不良反應低，值得臨床進一步研究及推廣應用。

食管癌；同期放化療；紫杉醇；脂質體

我國食管癌發病率居世界第一，但目前患者就診時多為晚期，臨床療效較差。同期放化療是不可切除食管癌的標準治療方案[1]，療效高于單純放療，但也給患者帶來較大的痛苦[2]。紫杉醇聯合順鉑為食管癌同期放化療常用方案之一，但相關毒性如過敏、外周神經毒性、肌肉/關節疼痛等限制了該方案的臨床應用。脂質體紫杉醇采取脂質體替代聚氧乙烯蓖麻油以及無水乙醇復合溶媒，以降低紫杉醇毒性及避免因溶媒導致的過敏反應[3]。本文分析我院92例食管癌同期放化療中應用脂質體紫杉醇聯合順鉑化療和游離紫杉醇聯合順鉑化療的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009年8月至2010年10月食管癌同期放化療中應用紫杉醇聯合順鉑化療的92例患者，脂質體紫杉醇+順鉑方案治療(A組)和游離紫杉醇+順鉑方案治療(B組)各46例。兩組基本臨床資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基本臨床資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 放療方案 放療前體膜固定，16排螺旋CT 5 mm層厚掃描。按瓦里安計劃系統制作計劃。參考文獻[4]勾畫腫瘤靶區(gross tumor volume GTV)、臨床靶區(clinical target volume，CTV)。GTV外放8 mm為計劃腫瘤靶區(planning gross tumor volume PGTV)，CTV外放5 mm為計劃靶區(planning target volume，PTV)。PTV照射50 Gy，每周5次，每天1次，2 Gy/次。PGTV照射10 Gy，每周5次，每天1次，2 Gy/次。計劃評估通過后，經過CT驗證、醫生擺位，開始照射PTV，PTV照射結束后照射PGTV。根據靶區包繞云圖及DVH圖評價計劃，評估參數：雙肺V20 < 28%，V30 < 20%，平均劑量 <13 Gy；心臟 V40 < 50%；脊髓最大劑量小于45 Gy。

1.2.2 化療方案 A組為脂質體紫杉醇+順鉑方案，B組為游離紫杉醇+順鉑方案。脂質體紫杉醇及游離紫杉醇均為40 mg/m2，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，每周一次，連用6周。同期放化療結束后1個月，根據患者耐受情況，輔助1～2周期化療，方案：脂質體紫杉醇及游離紫杉醇135 mg/m2，第一天靜脈滴注，順鉑25 mg/m2，第2、3、4天靜脈滴注，21天一個周期。每兩周復查食管造影評價療效、查看有無穿孔征象。每周復查血常規及肝腎功1次。隨訪至2014年8月。

1.3 觀察指標 放療結束后1個月時采用RECIST1.1標準評定近期療效。所有目標病灶消失為完全緩解(CR)；基線病灶長徑總和縮小 ≥ 30% 為部分緩解(PR)；基線病灶長徑總和增加 ≥ 20%或出現新病灶為進展(PD)；病灶介于PR和PD之間為疾病穩定(SD)。采用RTOG急性放射反應評價標準評定放射性食管/氣管炎。其余不良反應如消化道反應、骨髓抑制、外周神經毒性采用CTCAE3.0標準評定。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計軟件包。率的比較采用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗。生存率比較采用Kaplan Meier法及Logrank檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 92例患者總有效率(CR+PR)為94.6%。A組：CR15例，PR29例，SD2例，有效率95.7%；B組：CR17例，PR26例，SD3例，有效率93.5%。兩組近期療效及有效率比較差異無統計學意義(P> 0.05)。

2.2 兩組遠期療效比較 A、B兩組分別有2例、4例患者失訪，隨訪率93.5%。92例患者1、2 年生存率分別為74%和53%，平均生存時間為17.2個月。A組1、2生存率分別是77%和54%；B組1、2生存率分別為68%和51%。兩組比較差異無統計學(χ2=0.054，P= 0.817)。兩組食管癌同期放療2年累積生存率比較見圖1。

圖1 兩組食管癌同期放療2年累積生存率比較

2.3 兩組不良反應比較 兩組最常見的不良反應為輕度(Ⅰ級+Ⅱ級)的放射性食管/氣管炎、胃腸道反應、骨髓抑制。但A組紫杉醇相關毒性如神經毒性、過敏、關節/肌肉痛明顯少于B組，差異有統計學意義(P< 0.01)，見表2。

表2 兩組患者不良反應比較 (n)

3 討論

同期放化療是不可手術切除食管癌的標準治療手段。紫杉醇聯合順鉑是目前臨床常用方案之一，國內臨床研究資料[5～8]報道目前該化療方案同期放療療效較好。程惠華[6]報道其1、3、5年生存率分別為74.2%、58.3%和29.2%。

雖然紫杉醇抗腫瘤活性良好，但由于在水中的溶解度很小，靜脈用藥難度大，因此注射劑中加入了表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，CrEL)。CrEL能釋放組織胺，引起多種不良反應，如過敏反應、腎損害、神經軸索變性及脫髓鞘、心臟血管毒性等[9，10]。盡管紫杉醇使用前24小時給予藥物抗變態反應，例如使用地塞米松、苯海拉明、抑酸等藥物處理，極大減少變態反應的發生率，但仍有少數患者發生變態反應。而脂質體(liposomes)最初作為一種生物膜的研究模型，目前已經作為一種定向藥物載體。藥物被包埋在直徑為納米級的脂質體微粒中，由于這種微粒具有類細胞結構，在體內主要可被網狀內皮系統吞噬，激活人體的自身免疫功能，而且可以改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要積蓄在肺、肝、脾和骨髓等組織中，從而提高了藥物的治療指數，降低了藥物的治療劑量及毒性，提高了臨床用藥的安全性。多項臨床隨機對照研究證實脂質體紫杉醇與游離紫杉醇的臨床療效相當[11，12]，但是在食管癌的同期放化療中應用脂質體紫杉醇聯合順鉑的報道較少，其中倪新初[13]報道了46例脂質體紫杉醇聯合順鉑與氟尿嘧啶聯合順鉑同期放化療治療晚期食管癌的隨機對照研究，脂質體紫杉醇組的有效率為87.0%，1年生存率為63.5%，兩者療效相當，生存無差異。本研究提示脂質體紫杉醇聯合順鉑與游離紫杉醇聯合順鉑同期放療治療食管癌的療效相同，全組患者總有效率為94.6%，1、2年生存率為74%、53%，平均生存時間為17.2個月，與倪新初、程惠華治療效果相近[6，13]。由于目前并沒有證據明確證明脂質體紫杉醇在食管癌的治療療效優于游離紫杉醇，而且脂質體紫杉醇市場價格較高，因此很難開展隨機對照研究，應開展更多的臨床試驗來證實脂質體紫杉醇在食管癌的同期放化療中的作用。

盡管脂質體紫杉醇與游離紫杉醇在腫瘤治療的療效相近，但是不良反應卻較游離紫杉醇低。在脂質體紫杉醇與游離紫杉醇隨機對照臨床研究[11，14]中顯示兩者的療效相似，但是脂質體紫杉醇血壓下降、胃腸反應、皮疹和肌肉痛優于游離紫杉醇，陳鵬[11]對晚期乳腺癌、非小細胞肺癌患者46例進行隨機分組，詳細報道了脂質體紫杉醇與游離紫杉醇不良反應的差異。紫杉醇相關毒性中，脂質體組中面部潮紅發生率4/26(15.4%)，皮疹1/26(3.8%)，肌肉痛7/26(26.9%)，關節痛7/26(26.9%)。游離紫杉醇組中面部潮紅發生率10/26(38.5%)，皮疹4/26(15.4%)，肌肉痛16/26(61.5%)，關節痛11/26(42.3%)。而本研究中不良反應多為輕度(Ⅰ～Ⅱ級)，脂質體紫杉醇在紫杉醇相關毒性方面顯著優于游離紫杉醇，脂質體紫杉醇外周神經毒性、肌肉/關節痛、過敏發生率分別為13%、17.4%、0，與陳鵬[9]研究結果相近。臨床報道游離紫杉醇外周神經毒性、肌肉/關節痛、過敏不良反應發生率分別高達30.1%、61.3%、34.7%[15]。本研究游離紫杉醇外周神經毒性、肌肉/關節痛、過敏不良反應發生率分別56.5%、45.7%、21.7%，可能由于入組病例較少，導致臨床數據差異，應增加樣本量。盡管如此，也可看到脂質體紫杉醇在紫杉醇相關毒性方面顯著優于游離紫杉醇。

綜上所述，脂質體紫杉醇聯合順鉑在食管癌的同期放化療中具有較好的臨床療效，并且紫杉醇相關毒性如過敏、外周神經毒性、肌肉/關節痛等不良反應較游離紫杉醇低，值得進一步開展臨床試驗，推廣應用。

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R730.5

A

1672-6170(2015)04-0060-03

2014-12-22；

2015-05-15)