芒硝輔助治療重癥急性胰腺炎隨機對照試驗的系統評價

曾 超，吳宗英，周 行，潘 濤，王 瓊

(1.成都市第三人民醫院消化內科，四川 成都 610040；2.四川省綿陽市第三人民醫院消化內科，四川 綿陽 621000；3.四川省腫瘤醫院，四川 成都 610041；4.成都市第一人民醫院消化內科，四川 成都 610042)

芒硝輔助治療重癥急性胰腺炎隨機對照試驗的系統評價

曾 超1，吳宗英2，周 行3，潘 濤4，王 瓊1

(1.成都市第三人民醫院消化內科，四川 成都 610040；2.四川省綿陽市第三人民醫院消化內科，四川 綿陽 621000；3.四川省腫瘤醫院，四川 成都 610041；4.成都市第一人民醫院消化內科，四川 成都 610042)

目的 評價芒硝外敷輔助治療重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的療效。方法 計算機檢索 Cochrane 圖書館、PUBMED、EMBASE、Medline、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫中有關芒硝輔助治療SAP療效的隨機對照試驗，并手工檢索相關文獻。檢索時限均為從建庫至2014年12月，無語言和出版物限制。由兩位研究者獨立進行資料提取和質量評價后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入10個隨機對照試驗，包括680例患者。Meta分析表明：芒硝組腹痛、腹脹緩解時間，發熱時間，禁食時間，住院天數均短于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)。芒硝組并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義(P= 0.02)。兩組間死亡率差異無統計學意義(P= 0.21)。結論 芒硝外敷輔助治療SAP能明顯縮短患者的腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、發熱時間、禁食時間、住院時間和并發癥發生率。鑒于該系統評價為二次研究，納入分析的原始文獻質量不一，而且評價過程也可能存在偏倚，上述結論尚需進一步開展大規模、高質量的基礎和臨床研究來驗證。

芒硝；重癥急性胰腺炎；系統評價；Meta分析

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是在多種病因作用下胰腺組織自身消化的一種化學性炎癥，起病急，病情重，是常見的急腹癥之一，其中約有20%進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，并發癥多，死亡率高[1]。如何減輕胰腺的炎癥，促進壞死物和滲出液的吸收，一直是研究的熱點。我們在臨床SAP治療中發現應用芒硝腹部外敷能起到很好緩解癥狀的作用，但具體機制不清楚，《2013急性胰腺炎中醫診治專家共識意見》[2]及2014年中國中西醫結合學會普通外科專業委員會制定的《重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南》[3]推薦芒硝全腹外敷治療。芒硝，別名皮硝，為灰白顆粒狀礦物類中藥，主要成分為硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂等。《中藥大辭典》記載芒硝味苦咸，無毒，苦能泄熱，咸能軟堅散結；性善消，入血分，故善消瘀血，能通化瘀滯[4]?，F代藥理研究發現芒硝外敷可在局部形成高滲環境，可借滲透壓的作用，達到消炎滲濕，促進腹腔滲液及其中炎性細胞因子的吸收，從而促進局部炎癥的消退，炎性分泌物的吸收改善了胰床的周圍環境，有利于胰腺的恢復[5，6]。較多研究證明芒硝輔助治療SAP有一定療效，但樣本量較小，結論還不確切。本研究利用循證醫學的方法，對國內外相關文獻進行系統評價，旨在明確芒硝輔助治療SAP的有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床試驗的納入標準

1.1.1 研究類型 芒硝輔助治療SAP隨機對照實驗、發表和未發表的全文和摘要均被納入，出版狀態及語種均不限、無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 ①患者性別、年齡、病因不限。②有SAP的具體診斷標準，參照1997年中華醫學會外科學會胰腺炎組制訂的急性胰腺炎臨床診斷及分級標準，2002年3月曼谷世界胃腸病大會制訂的SAP診斷標準，2004年《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》，2007年中華醫學會外科學會胰腺學組制定的《重癥急性胰腺炎診治指南》，2014年《重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南》。

1.1.3 干預措施 試驗組：芒硝(外敷)+基礎治療；對照組：基礎治療。其中這些藥物開始的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。試驗組和對照組同時接受的其他治療(綜合治療)應相同，同時接受的其它治療措施種類不限。

1.1.4 觀察指標 必須包括下面終點指標中最少一項：腹痛緩解時間，腹脹緩解時間，發熱時間，禁食時間，住院天數，并發癥發生率，死亡率。

1.2 臨床試驗的排除標準 ①重復發表的文獻；②沒提供SAP的診斷標準；③不含有研究所需的終點指標；④原始數據記錄不完整且索取無果。

1.3 檢索策略

1.3.1 數據庫 通過英文檢索詞“severe acute pancreatitis”、“mirabilite”“natrii sulfas”“Glauber′s salt”、“pixiao”“mangxiao”，檢索MEDLINE，the Cochrane Library，EMBASE，PUBMED，通過Science Citation Index檢索報告引用的相關文章，對一些主要會議(如美國肝臟疾病研究學會、歐洲肝病學會、亞太肝病學會)的會議摘要進行手工檢索，并向醫藥公司咨詢是否有尚未發表的隨機對照試驗。并通過中文檢索詞 “急性重癥胰腺炎”、“重癥急性胰腺炎”、“芒硝”、“皮硝”、“樸硝”、“十水合硫酸鈉”在CBMdisc、CNKI、VIP、萬方數據庫檢索中文文獻。文獻檢索起止時間都為從建庫到2014年12月31日。語言不限。檢索結果由兩名評價者獨立評閱，意見不一致時咨詢第三方。

1.3.2 檢索策略 ①Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫、Medline光盤數據庫及Embase光盤數據庫所采用的檢索策略：#1：severe acute pancreatitis；#2：mirabilite OR natrii sulfas OR Glauber’s salt”OR mangxiao OR pixiao；#3：#1 AND #2。②中國生物醫學文獻數據庫所采用的檢索策略：#1 重癥急性胰腺炎或急性重癥胰腺炎；#2：芒硝或 皮硝或樸硝或十水合硫酸鈉；#3：隨機或對照；#4：#1和#2和#3。

1.3.3 檢索步驟 ①按以上的檢索詞檢索上述數據庫，如果題目和(或)摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀原文；②通過所獲得的文獻后附帶參考文獻進一步手工及電子數據庫檢索；③手工檢索消化病核心雜志及中醫中藥核心雜志、會議資料和未發表的研究資料等；④如試驗報告不詳細或資料缺乏，通過信件跟作者聯系獲取。1.4 質量評價 由兩位評價員按照Cochrane Reviewers'Handbook 4.2.2[7]推薦的隨機對照試驗4條質量評價標準對納入的研究進行質量評價。如有分歧則討論解決，討論不能解決者由第3位評價員仲裁解決。達成最終共識后決定是納入還是排除該文獻。

1.5 數據提取 由兩位評價者按照統一的資料提取表格獨立提取患者一般資料、干預措施、療效判定指標等資料，并進行交叉核對。通過討論，必要時由第三位研究人員協助解決分歧。如果所需資料不全，盡可能與原作者聯系獲得。

1.6 資料分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行統計分析。各臨床試驗結果的異質性檢驗采用卡方檢驗，如異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性(I2≥50%，P≤0.1)，應分析異質性的來源和原因，如無臨床異質性，可采用隨機效應模型進行合并分析，如果存在較大臨床異質性，則只進行描述性分析；若不存在異質性或異質性較小(I2<50%，P> 0.1)，可采用固定效應模型計算合并效應量[8]。對計數資料計算相對危險度(Relative Risk，RR)及其95%的可信區間(95%CI)。對計量資料采用加權均數差(weighted mean differences，WMD)及其95%CI。各個療效判定指標的分析采用意向處理分析。當納入足夠多研究時，則進行漏斗圖分析觀察是否存在發表偏倚。1.7 敏感性分析和發表偏倚 通過排除未發表的或未采用盲法的研究后，重新進行分析，觀察與原結果有無不同，并進行敏感性分析。當獲得足夠文獻時，用漏斗圖(funnel plot)評價文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入試驗的一般情況 按照擬定的檢索式在各數據庫進行檢索，共檢索到534篇文獻。通過閱讀題目及摘要，排除明顯不相關的文獻，其次排除綜述、信件、會議報道及重復發表的文獻，共收集到17篇。逐篇閱讀全文進一步篩選，其中3篇無明確的SAP的診斷標準，1篇無隨機對照，1篇為半隨機，1篇療效指標的評判方式與本系統評價不同，1篇為重復發表。最后有10個試驗[5，9～17]符合納入標準進入本系統評價。試驗篩選流程見圖1。10個試驗對照組的基礎治療基本均是禁食、胃腸減壓、抑酸、抗生素、解痙、維持水電解質平衡、營養支持、生長抑素，試驗組在基礎治療的基礎上加用芒硝外敷，芒硝的量及外敷次數稍有不同。10個試驗的特點見表1。

2.2 納入試驗質量評價 ①隨機分配方法：所有文獻都提到“隨機”，但只有2篇按照隨機數字表方法，其他8篇均無具體隨機方法。所以，8個研究都有選擇性偏倚的極大可能性。②分配方案隱藏：10個研究均未說明是否隱藏了分配方案。因此，10個研究都有選擇性偏倚的極大可能性。③盲法：僅一篇試驗采用單盲，其余9篇研究都不清楚盲法的使用。因此這些研究均有實施及測量偏倚的采用可能性。④失訪或退出：所有研究均未提及失訪情況和進行ITT分析，表示10個研究都有損耗性偏倚的可能性。⑤均交待基線情況。因此僅3篇研究質量較好，為B 級，其余研究都是低質量研究，研究質量為C 級(見表1)。

圖1 實驗篩選流程圖

研究者病例數隨機方法隱藏分組盲法失訪或ITT分析退出基線相似性等級指標秦月華[9]64隨機數字表未提及未提及0無相似B級A、B、C、D、E、F鄒晨[10]82不清楚未提及未提及0無相似C級A、B、C、D、E、F、H姚建平[11]63不清楚未提及未提及0無相似C級A、C、D、E、G鄒勝智[5]78不清楚未提及未提及0無相似C級A、H韓小勇[12]42不清楚未提及未提及0無相似C級A、C、E、I、G張培新[13]39隨機數字表未提及未提及0無相似B級F、H唐巖[14]40不清楚未提及未提及0無相似C級F、H包曉萍[15]100不清楚未提及未提及0無相似C級A、C、E、G楊麗霞[16]52不清楚未提及未提及0無相似C級A、B、C、E周賢[17]120不清楚未提及單盲0無相似B級F

A代表腹痛緩解時間；B代表腹脹緩解時間；C代表發熱時間；D代表禁食時間；E代表住院天數；F代表并發癥發生率；H代表死亡率；G代表通便時間

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腹痛緩解時間 有7個隨機對照試驗提供了患者腹痛緩解時間。各試驗異質性檢驗無明顯異質性(I2=46%，P= 0.09)，采用固定效應模型，芒硝組腹痛緩解時間短于對照組，兩組間的差別有統計學意義(WMD：-1.82，95%CI：-2.11～-1.53；P< 0.0001)，見圖2。7個隨機對照試驗的漏斗圖顯示無發表偏倚(圖3)。

2.3.2 腹脹緩解時間 有3個隨機對照試驗提供了患者腹脹緩解時間。各試驗異質性檢驗有異質性(I2=65%，P= 0.06)，異質性原因可能與楊麗霞等在2013年的實驗有關，該實驗采用中藥大黃粉芒硝聯合治療急性重癥胰腺炎，而其他兩個實驗則是芒硝聯合施他寧治療，故采用隨機效應模型，芒硝組腹脹緩解時間短于對照組，兩組間的差異有統計學意義(WMD：-2.08，95%CI：-3.20～-0.97，P= 0.0003)(圖4)。

圖2 腹痛緩解時間的Meta分析

圖3 腹痛緩解時間的7篇隨機對照試驗的漏斗圖

2.3.3 發熱時間 有6個隨機對照試驗提供了患者發熱時間。各試驗異質性檢驗有異質性(I2=97%，P <0.00001)，異質性原因可能與每個實驗的給藥劑量不同有關，故采用隨機效應模型，芒硝組發熱時間短于對照組，兩組間的差異有統計學意義(WMD：-1.89，95%CI：-3.66～-0.12，P= 0.04)(圖5)。

2.3.4 禁食時間 有3個隨機對照試驗提供了患者禁食時間。各試驗異質性檢驗無異質性(I2=0%，P= 0.81)，采用固定效應模型，芒硝組禁食時間短于對照組，兩組間的差異有統計學意義(WMD：-3.26，95%CI：-3.76 ～-2.76，P< 0.00001)(圖6)。

圖4 腹脹緩解時間的Meta分析

圖5 發熱時間的Meta分析

2.3.5 住院天數 有6個隨機對照試驗提供了患者住院天數。各試驗異質性檢驗有異質性(I2=95%，P <0.00001)，異質性的原因可能與判斷出院指標不一所致，故采用隨機效應模型，芒硝組住院天數短于對照組，兩組間的差異有統計學意義(WMD：-4.96，95%CI：-7.72～-2.21，P= 0.0004)(圖7)。6篇實驗的漏斗圖顯示無發表偏倚。

2.3.6 并發癥發生率 有4個隨機對照試驗提供了患者并發癥發生率。各試驗異質性檢驗無異質性(I2=0%，P= 0.71)，采用固定效應模型，芒硝組并發癥發生率22.61%，對照組為36.36%，兩組間并發癥發生率的差異有統計學意義(RR：0.62，95%CI：0.41～ 0.93，P= 0.02)(圖8)。

圖6 禁食時間的Meta分析

圖7 住院天數的Meta分析

圖8 并發癥發生率的Meta分析

2.3.7 死亡率 有4個隨機對照試驗提供了患者并發癥發生率。各試驗異質性檢驗無異質性(I2=0%，P= 0.50)，采用固定效應模型，芒硝組死亡率13.11%，對照組為18.80%，兩組間死亡率的差異無統計學意義(RR：0.70，95%CI：0.40～1.23，P= 0.21)(圖9)。

圖9 死亡率的Meta分析-3

2.3.8 敏感性分析 由于所納入試驗大部分未采用盲法且無足夠的充分隱藏的試驗，故未能進行預先設定的根據納入試驗質量進行的敏感性分析。

3 討論

本系統評價僅納入了10個研究[5，9～17]，包括680例患者，樣本含量不高，文獻研究質量只有三個為B級，其余都是C級，文獻研究質量較低，其結果的可信度和證據的強度都比較低。

Meta分析表明，芒硝組較對照組可明顯降低SAP患者的腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、發熱時間、禁食時間、住院時間和并發癥發生率，但對死亡率二者的差異沒有統計學意義。

本系統評價納入的10篇研究中芒硝治療SAP常用的治療方法是外敷，但是外敷的部位略有不同；芒硝的用法也略有差異，有些是用粉末狀芒硝，有些是用小塊狀芒硝，有些試驗未提及芒硝的用法；芒硝的用量差異較大，從200 g到1500 g不等，有的一天一次，有的一天兩次。2013年中華中醫藥學會脾胃病分會修訂的《2013急性胰腺炎中醫診治專家共識意見》[3]中推薦芒硝全腹外敷，每天2次，必要時增加次數，以保護胰腺，減少滲出，未提及芒硝用法及用量，另2014年中國中醫結合學會普通外科專業委員會制定的《重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南》[4]中推薦芒硝全腹外敷，1～2次/日，也沒提及芒硝用法及用量。因此芒硝標準基礎用量及具體用法還有待進一步規范。

運用芒硝外敷達到“內病外治”的效果，在促進腸蠕動與恢復腸功能具有較好的效果。它是一種傳統的內病外治法，芒硝外敷不良反應較少。而本系統評價納入的10篇研究均未報道不良反應，可能與療程短、病例數少等因素有關。

芒硝外敷輔助治療SAP具有顯著中國特色，且療效顯著，在臨床治療上有一定優勢，因所發表的臨床研究方法學質量普遍不高，存在多種方法學局限性，故應謹慎看待以上結論。今后有必要進一步開展大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗，為芒硝輔助治療SAP的有效性提供更可靠證據。今后的研究應注意采用嚴格的隨機分配方法、保證充分的分配隱藏、并采用盲法評價療效，減少患者的失訪和退出，采用統一的療效判定標準、最好能結合經濟學評價。

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Adjuvant treatment of severe acute pancreatitis with natrii sulfas：A systematic review

ZENG Chao1，WU Zong-ying2，ZHOU Hang3，PAN Tao4，WANG Qiong1

(1.Department of Gastroenterology，The Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610040，China；2.Department of Gastroenterology，The Third People’s Hospital of Mianyang，Mianyang 621000，China；3.Department of Chemotherapy，Sichuan Cancer Hospital，Chengdu 610041，China；4.Department of Gastroenterology，The First People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610042，China)

WANGQiong

Objective To assess the efficacy of natrii sulfas in the adjuvant treatment of severe acute pancreatitis.Methods Published randomized controlled trials(RCTs)of natrii sulfas in the adjuvant treatment of severe acute pancreatitis in data-base of Cochrane library，PUBMED，EMBASE，Medline，CNKI，CBM，VIP and Wanfang Data were searched from the date of establishment of the databases to December 2014.A manual search of relevant journals and conference proceedings were also performed.Two reviewers assessed the quality of each included studies according to Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.2 recommend standard and then extracted data.Meta-analyses were performed with RevMan 5.3 software.Results A total of 10 studies involving 680 cases were included into the analysis.Meta-analysis showed that the relieve time of abdominal pain and distension，the period of fever，the fasting period and the days of hospitalization stay in the patients treated with natrii sulfas were significantly shorter than that in the control groups(allP< 0.05).The incidence of complications in the natrii sulfas group was also lower than that in the control groups(P= 0.02).However，there was no significant difference in the rate of hospital mortality(P= 0.21).Conclusion Adjunctive therapy of severe acute pancreatitis with natrii sulfas can decrease the incidence of complications and shorten the duration of abdominal pain and distension，the period of fever，the period of fasting and hospitalization stay.However，further large-scale and high-quality studies on basic and clinical fields are needed to verify the conclusions because that this study is a secondary study，and there are the different qualities and the bias of evaluation process in the original studies..

Natrii sulfas；Severe acute pancreatitis；Systematic review；Meta-analysis

王 瓊

R576

A

1672-6170(2015)04-0153-06

2015-01-19；

2015-04-01)