化學原料藥的制備工藝分析

俞文彬

摘 要：我國在西藥引進的過程中，隨之而來的是化學原料的制藥技術的崛起和發展。但我國目前的制藥技術及設備與發達國家相比還存在一定的差距，制藥手段也存在諸多問題。文章就我國化學原料藥的制備工藝作簡要分析，為后來研究者提供一個了解的平臺。

關鍵詞：指導原則；化學原料藥；制備工藝

隨著中西醫學交流的進行，引進西藥到我國醫治系統是不可忽視的現實，與此同時，我國也在積極研制新的藥品和試劑。在新藥品研制和開發的過程中，需要使用大量的化學原料藥，這為醫學界后續研究新藥品提供了有益參考。值得一提的是，盡管現在我國醫藥工業有了發展，制造藥品的企業也逐漸增多，但是在制藥的硬件設備（如制藥場地、制藥機器及工具）和軟件措施（即制藥技術和方法）與西方國家還存在不小的差距，這就導致在制藥過程中不可避免的出現這樣那樣的問題與缺陷。鑒于此，我國食品藥品監督管理局在2005年制定并發布了《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》，以此來指導研究原料藥，從而推動我國醫藥行業有個正確健康的發展方向，力爭在發展水平和技術上與國際制藥水平相同步。

1 概述

制藥工藝是一項公認的技術要求高、操作過程復雜的工作，操作過程中稍加疏忽，就有可能出現各種不安全因素，直接威脅制藥工作人員的生命健康及人身安全。《化學藥物原料制備和結構確證研究的技術指導原則》（2005年）是在根據制備藥物的實際特性考慮的基礎上，制定的對化學原料藥的制備工藝的技術指導性手冊。它雖然沒有對原料藥制造過程中出現的所有問題進行細致入微的闡述，但是它羅列了原料藥制造的一般性原則，這足以為研發人員提供參考性依據和指導性作用，從而有效的提高藥品的研發效率，保證制藥企業及工廠有序健康的發展。

2 原料藥制備研究的一般過程

化學原料藥制備研究的過程依次包括以下六個程序：確定目標化合物、設計合成路線、制備目標化合物、結構確證、工藝優化、中試放大研究和工業化生產。這向我們展示了原料藥的完整的一個制造流程。但是具體到實際操作中，并非完完全全按照上述六個程序進行，研發人員在制備過程中，通過對藥品性質的反復研究足以熟練掌握某類藥品的制備流程。比如說，研發科技人員在研制某種原料藥之初，必然需要對藥品研發后期的批量化工業生產進行先期的評價和估量，確保后期可推廣實施，要對其有一定的前瞻性和預見性，這樣才能夠保障新藥品研制和生產的一致性與合理性。除此之外，在藥品研究與生產過程中，制備化學原料藥屬于最基礎的工作，這就需要考慮到藥品后期的研制過程中對其質量及去安全系數所提出的更高的要求。目前我國化學藥品種類法多，琳瑯滿目，為了藥品能夠有較高的安全質量，在研制過程中必須對每種原料藥的性能與特點進行綜合分析過后，方可加以開發利用。

3 化學原料藥制備研究的基本內容

3.1 工藝的選擇

適當的制備技藝，加以合理的操作，是貫穿于整個藥品生產過程中得以保證所研發的藥品是否安全的重要因素。目前，在制備化學原料藥時，工藝的選擇主要是針對化學反應的選擇以及分離純化方法的選擇。首先，不可小覷的是我國的有機合成化學近年得到了較為喜人的發展，在藥品制備過程中也多有采用。研制工作人員可以通過適當的化學反應真實反饋某些結構分子，從而研制開發出新的原料藥。這樣一來，藥品制備過程中的側重點并非在藥品的反應過程，而在于適當化學反應的選擇。從這里可以看出研發者選擇工藝方法的落腳點在于確保結構分子進行可控的良好反應，只有這樣，才有利于化學原料藥的制備。而在此過程中，當前最有效的方法當屬分離純化。但在藥品制備的實際操作過程中，必然要考慮原料藥的制備原材料、制被設施、生產成本、外部環境等多個方面，這就無形中給制備工藝的選擇增大了技術難度。即便我們有能力和時間對上述所提到的全部因素能夠進行全面的關照和考慮，也不能夠確保藥物的制備過程順利開展。但是，應該明確的一點是，必須使原料藥的制備符合相關要求，從而保證這一過程的穩定與安全，避免不必要的損失和浪費。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學原料藥的制備源于商業化原料（純度不高）和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的原料和試劑應當具備明確的分子式、化學結構和化學名稱，其理化性質和雜質概況應當有公開發表的文獻作為參考，申報注冊時中應提供相關的參考文獻。缺少之前相關研究的文本文獻資料，則要將之視為全新化合物，理應對其工藝、結構、雜質和穩定性等進行詳盡的研究，在過程中也需要相應的控制方法，在結束時也應設置相應的檢驗標準，還需要一并提交申報材料和相關聯的研究資料。這樣才能夠確?；瘜W原料藥制備過程的嚴謹性。

3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

制備工藝過程是個環環相扣的整體，對每一個補步驟進行檢查，對每一個中間體都進行或簡或繁的描述，是制備工藝研究的初級階段不可或缺的工作。在實際研究過程中，增加了相關經驗，工藝中的關鍵反應和關鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段，過程控制的關鍵點、關鍵中間體和終產品的質量標準應當已經建立起來。值得注意的是，僅依靠生產的終點檢驗往往難以控制化學原料藥的質量和純度，同時還要對生產的過程進行適當控制。從保證藥品質量、降低雜質成分的角度出發，通過對起始原料、反應物和試劑的質量和純度等方面進行檢測和分析可以實現對制備工藝的控制。同時也可以建立中間體的控制方法，對生產工藝過程進行驗證，并嚴格執行經過驗證的生產技藝，對原料藥進行充分的終點放行控制，這些都有利于原料藥的研制。

3.4 工藝數據的積累

工藝數據的積累至少有兩方面的意義：一方面，有助于判斷制備工藝的可行性、穩定性與產品質量的重現性之間的聯系；另一方面，有助于過程控制方法和終點檢驗標準的的建立。尤其是在確定質量標準的雜質限度時，工藝分析數據是主要的參考依據之一，其他要考慮的因素還包括臨床和臨床前安全性研究批次的研究數據、穩定性研究的數據以及檢查方法的影響和限制等等。指導原則的附件中給出了工藝數據的參考表格，表格內容包括生產地點、時間、包裝、批量、工業參數、質檢結果、收率等等，除表格所羅列的內容外，還應說明該批次樣品的用途。

4 結束語

工藝的設計、選擇和實施過程是賦予產品質量屬性的過程。好的質量或差的質量都是在設計的基礎上生產得來的。而檢驗是反映產品質量的重要衡量過程，但無論檢驗項目的設置還是檢驗方法本身，都只能在一定程度上、選擇性地反映產品在某些反面的質量屬性。評價生產出來的產品是好是壞，這個標準則要依據藥品的具體用處來判定。對于藥品質量的評定，可以從其是否安全、是否有效、是否有質量保證這三個點來做。因此，在制備工藝的選擇上，若認為生產出純度符合要求的原料藥就可以了，那就大錯特錯了。研究和制備原料藥的工作者理應將工藝設計、實施和改進的過程放在藥品安全、有效和質量可控的大背景中進行綜合分析和思考。

此外，一個合格的制備工藝應當能夠穩定、連續地生產出符合質量安全要求的產品。為此，驗證工作成為工藝研究必不可少的內容。藥品生產的相關企業應當充分重視工藝驗證對藥品質量穩定性的重要影響，并嚴格執行經過驗證的生產工藝，以盡可能降低藥品的生產和質控的風險。

參考文獻

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