片劑生產中溶出度的常見影響因素及控制措施

趙宏云　成良鈺

摘要：大多數片劑在給藥后必須經吸收進入血液循環，達到一定血藥濃度后方能奏效，固體制劑中的藥物在被吸收前必須經過崩解和溶解，所以說藥物從制劑內釋放出并溶解于體液是被吸收的前提，而溶出的速度和程度稱溶出度。文章從物料、工藝等常見因素進行分析，為保證藥品生產的質量，對預防生產過程中可能發生的問題提出了控制措施。

關鍵詞：片劑生產；溶出度；固體制劑；藥品生產；藥物理化性質 文獻標識碼：A

中圖分類號：R943 文章編號：1009-2374（2015）23-0072-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.23.037

片劑是目前品種最多、產量最大、使用最廣泛的劑型之一，藥物在體內吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解轉為溶液，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，這就解釋了為什么同樣一種藥品，即使都達到了藥典的標準，但是療效卻有明顯差異。溶出度作為片劑重要的內在質量指標，研究其影響因素及控制措施，對提高片劑的溶出度、提高生物利用度、指導安全用藥等方面具有重要的積極意義。本文就從片劑生產過程中常見的影響因素及其控制措施進行探討。

1 原料的影響

原料的晶型、粒度、溶解性對于片劑溶出度的影響是非常大的，有研究表明，不同晶型的阿莫西林用同一配方制備的膠囊，雖然45min的溶出累積量均符合藥品標準要求，但溶出行為卻有較大的差異。組織制劑生產，一方面要求原料工藝的相對穩定，另一方面希望通過工藝試驗，不斷優化原料性狀，以期獲得更為適宜制劑生產的原料，但這需要原料和制劑的配套發展，涉及范圍較廣，單純地對制劑產品提高溶出要求顯然不現實。

2 輔料的影響

對片劑來說，輔料的選擇性顯然比原料藥豐富很多，一些常見的輔料由于自身良好的崩解性，大大加快了片子的崩解，很大程度上提高了片子的溶出度，如預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等都是處方中常見的崩解劑，在處方研究時，良好的崩解劑可以較好地保證放大的生產過程中溶出度達標，在新型藥用輔料對復方丹參片藥劑學性質及溶出性能的影響實驗中，采用交聯聚維酮等新輔料的處方，可大大縮短崩解及溶出時間。

3 工藝的影響

目前，傳統的濕法制粒工藝仍是大部分片劑生產所采用的，是將原料輔料混合后，加入黏合劑，依靠其黏合作用制作適宜的軟材，進而制備出顆粒的方法，需要經過原輔料的預處理、黏合劑配制、制粒、整粒、干燥、總混等多步操作，才能最終壓出合格的片劑。

3.1 原輔料處理

原輔料性狀對溶出度影響是非常大的，在制劑生產前的預處理即原輔料的粉碎過篩工序顯得非常有必要，是保證混合均勻的重要措施。隨著相關研究的配套發展，發現將原料粉碎過篩處理特別是微粉化處理是提高不溶性藥物溶出度的有效途徑。試驗表明，在六味地黃丸和愈風寧心片的制備工藝中，微粉化技術與普通粉碎技術相比，藥物溶出度提高了80%。

3.2 黏合劑選擇

直接影響顆粒成形性，從而影響藥物溶出，為了獲得適宜的顆粒，通過調整黏合劑的種類，是提高溶出度較為常用的方法，而生產過程中，對黏合劑用量的把握更與藥品質量息息相關。在槲皮素固體分散體的制備工藝中，采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作黏合劑，使槲皮素在水中的溶解度增加7～110倍；在國內生產的復方磺胺甲噁唑片制備工藝中，用羥丙甲纖維素漿取代淀粉漿后，溶出速率從20min的40%～50%上升至80%，而國外某些廠家的同類產品也僅為67%左右。

3.3 制粒干燥的影響

藥物的粒度對于藥物的質量有著直接的影響，粒度對藥物的溶出起決定作用，所以要獲得適宜的顆粒，除了要通過工藝驗證獲得必要的工藝參數，在生產過程中對經驗的積累也非常有必要。由于影響顆粒成形性的因素較多，在此不再贅述。有通過輔料加入的方法提高溶出度的研究指出，在淀粉加入方法對磺胺嘧啶片的崩解溶出的影響實驗中，證明崩解溶出性能：外加法>內加法>內外加法。但一般情況下，選擇內外加法同時運用，可獲得更好的溶出度指標，這需要針對不同品種進行試驗。

3.4 總混的影響

混合前加入的潤滑劑也是影響溶出度的一個因素，有實驗指出，潤滑劑用量及混合時間都能顯著影響溶出度。常用的硬脂酸鎂是疏水性物料，用量過多能降低片劑溶出度，另一種常用的微粉硅膠，由于其良好的吸水吸油性，卻可以用來輔助崩解。總混的另一個指標是混合時間，有研究指出某些品種加入輔料后混合時間呈拋物線趨勢，選擇合理的混合時間需要嚴格的工藝驗證。

3.5 壓片機的影響

一般情況下，壓力越大，片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小，水分子進入片劑內部的速度變慢，崩解時間延長，溶出度降低。在對不同廠家尼群地平片溶出度的影響研究中表明，不同壓力下的產品，溶出度差異可達40%。需要指出的是，近來也有研究指出，在到達臨界壓力之前，壓力越大，溶出度升高，這帶給生產一條新思路，在獲得良好的溶出度指標上，可以通過尋找一個適宜的壓力來實現。

4 結語

溶出度的影響因素仍有很多很細的方面，如設備的選擇、溶出度本身的溶出條件、檢測方法等，不再一一列舉。在實際生產過程中，要改善固體制劑藥物的溶出度，要在綜合考慮的基礎上，充分了解各品種藥物理化性質，主要從選擇適宜的原輔料和改進制備工藝兩方面去加以研究，不斷總結經驗，提高生產水平，才能使生產的藥品質量合格穩定，充分保障公眾用藥的安全有效。

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作者簡介：趙宏云（1984-），男，江蘇淮安人，江蘇天士力帝益藥業有限公司藥師，研究方向：固體制劑。

（責任編輯：秦遜玉）