急性早幼粒細胞白血病的分層治療觀察

李麗梅，阿茹娜，張繼英，金阿榮

(內蒙古自治區人民醫院血液科，呼和浩特 010017)

·臨床研究·

急性早幼粒細胞白血病的分層治療觀察

李麗梅，阿茹娜，張繼英，金阿榮

(內蒙古自治區人民醫院血液科，呼和浩特 010017)

目的 探討初發急性早幼粒細胞白血病(APL)分層治療的臨床療效及安全性分析。方法 回顧性分析初治APL 45例，按照《急性早幼粒細胞白血病中國診療指南》進行危險分層治療，對低/中危患者均采用全反式維甲酸(ATRA)單藥誘導緩解治療的方法；高?；颊卟捎肁TRA +小劑量蒽環類抗生素化療的方法。結果 45例中40例達到血液學完全緩解，占88.9%，5例早期死亡，6例復發。結論 對初發APL分層治療可明顯縮短緩解治療時間、降低早期死亡率，明顯提高患者生存期。

白血病,早幼粒細胞,急性; 維甲酸；蒽環類

急性早幼粒細胞白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)的一個獨特的亞型，以并發嚴重凝血功能障礙和較高的死亡率為主要特點，曾被認為是AML中最為兇險的類型。全反式維甲酸(ATRA)的問世及廣泛應用，APL已成為AML中療效最好、甚至可以治愈的亞型[1]，但仍有20%～30%的患者復發[2]。近年來維甲酸、亞砷酸聯合小劑量蒽環類抗生素的治療方案明顯提高了APL的療效[3-4]。然而尋求更高的臨床緩解率、減少化療藥物、化療強度對患者的毒副作用及個體化的治療方案仍是目前APL治療的臨床及研究方向。我院對初治APL 45例進行分層治療，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2007年1月至2013年12月收治的初治APL患者45例，其中男性26例，女性19例；年齡21～60歲，平均年齡(43±2.3)歲。初診時均不同程度的有出血、發熱等癥狀，經凝血指標檢測合并彌散性血管內凝血(DIC)的27例。其中24例診斷為伴t(15; 17)(q22; q12)(PML/RARa)的APL，正常核型14例，其他復雜核型7例。

1.2 診斷標準及分層標準 所有病例均采用MICM分型標準，危險分層依據《急性早幼粒細胞白血病中國診療指南》，其中低/中危組20例(誘導前外周血WBC≤10×109/L)，高危組25例誘導前外周血WBC>10×109/L)。

1.3 治療方法 所有病例分為兩組，低/中危組：維甲酸30～40 mg/d分2或3次口服，至血液學完全緩解；高危組：維甲酸30～40 mg/d分2或3次口服，同時加用柔紅霉素20～40 mg/d、米托蒽醌 2～5 mg/d或高三尖杉酯堿2 mg/d，根據白細胞數調整以上蒽環類抗生素的治療劑量及時間。所有患者在發生維甲酸綜合征(RAS)時，維甲酸減量，癥狀嚴重時暫停藥，并立即應用地塞米松10～20 mg/d靜點，癥狀緩解后停用。并發DIC的患者在補充凝血因子、血小板等的基礎上予小劑量肝素1250 u/次，2次/d皮下注射抗凝治療。同時注意水化、堿化尿液、保肝、抗感染等支持治療。所有患者在誘導緩解治療后均進行規律鞏固/維持治療。患者均簽署知情同意書，本研究方案經醫院倫理委員會同意。

1.4 療效觀察 治療效果主要依據《血液病診斷及療效標準》(第3版)中的診斷治療標準進行評定。

1.5 統計學處理 采取SPSS13.0的統計學軟件分析和處理數據，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學有意義。

2 結果

2.1 治療結果 45例患者中40例達血液學完全緩解，總體完全緩解率88.9%，見表1。

2.2 不良反應 主要為消化道癥狀如食欲不振、惡心、嘔吐等，部分患者出現頭痛，骨關節疼痛，手足麻木，口唇、皮膚干燥，色素沉著，口腔潰瘍及一過性心電圖改變。癥狀均較輕，經對癥治療后緩解。12例出現RAS，因采取措施及時有效，所有患者癥狀均明顯緩解，無患者死于高白細胞血癥。

表1 不同組別患者療效對比

3 討論

APL發病率占急性髓系白血病(AML)的6.2%～40.2%[1]，APL常并發嚴重凝血功能障礙，早期死亡率和復發率很高[5-7]。自1986年全反式ATRA用于APL的治療以來及多種治療方案的改進，明顯改善了APL患者的預后，使其成為基本可治愈的惡性血液病[8]。ATRA的作用機制主要是通過靶向降解PML-RARa融合蛋白，恢復野生型RARa和PML基因功能，促進早幼粒細胞階段的白血病細胞分化成熟[9-10]，但維甲酸治療中很多患者于1～2周后會出現維甲酸綜合征及高白細胞血癥等并發癥，表現為外周血白細胞數目升高、發熱、呼吸困難、心包及胸膜滲出，心功能衰竭等，嚴重者可出現早期死亡。發生RAS時必須停用或者減少ATRA用量，從而使患者達到完全緩解的時間延長。研究顯示ATRA聯合蒽環類藥物治療APL可提高CR率、降低復發率[11-12]，但蒽環類藥物的骨髓抑制作用較重及加重凝血障礙等副作用極大的限制了其在臨床中的廣泛應用。近年來ATRA聯合小劑量蒽環類藥物的化療方案避免了常規劑量蒽環類抗生素為主的聯合化療的細胞毒作用及加重凝血異常等弊端，有效預防白細胞過度升高和RAS的發生率，從而明顯提高了APL的緩解率，有望成為初治APL的首選治療方案。

本研究在對患者進行危險分層后，對低/中危組患者單用維甲酸進行誘導緩解治療，緩解率及緩解時間與國內文獻相似，不良反應方面避免了蒽環類抗生素的細胞毒作用及骨髓抑制所引起的重癥感染、出血等并發癥的發生[13]。高危組患者在早期誘導緩解治療中聯合小劑量蒽環類抗生素的治療方案，在誘導細胞分化的同時，低度細胞毒作用可有效抑制白細胞的增長，有效減少/避免RAS的發生、避免因大量殺傷白血病細胞而誘發DIC，從而縮短了患者的緩解時間、減少了早期死亡率，提高了緩解率，值得臨床推廣。

當然，急性早幼粒細胞白血病的整體療效、預后因素除發病時外周血白細胞計數外，還包括合并癥、染色體核型、基因突變情況、科學的誘導、鞏固、維持治療方案的選擇及患者的依從性等方面。在這個整體治療模式中，危險分層后的個體化的科學治療方案將使患者最大程度獲益。

[1] 沈志祥.中國急性早幼粒細胞白血病診療指南2014年版[J].中華血液學雜志,2014,35(5):478.

[2] Sanz MA.Treatment of acute promyelocytic leukemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2006:147-155.

[3] 邵珊，王椿，蔡琦，等.維甲酸、亞砷酸聯合蒽環類藥物治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究[J].實用醫學雜志,2011,8(4):14-17.

[4] 袁曉莉，朱尊，民張茵，等.不同方案誘導治療急性早幼粒細胞白血病的療效分析[J].中華血液學雜志,2010,31(7):478-480.

[5] 邢寶利,白玉盛,常乃柏.急性早幼粒細胞白血病在診斷學方面研究進展[J].中國臨床保健雜志,2005,8(6):556-559.

[6] 黃明.急性早幼粒細胞白血病并發中樞神經系統浸潤[J].中國臨床保健雜志,2005,8(1):34-36.

[7] 鐘少東，蔡曉燕.急性早幼粒細胞白血病發病機制及治療進展[J].安徽醫藥,2011,15(3):277-280.

[8] Shen ZX,Shi ZZ,Fang J,et a1.ALL-trans retinoic acid/As203combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promylocytic Leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004,101(15):5328-5335.

[9] Kastner P,Lawrence HJ,waltzinger C,et al.Positive and negative regulation of granulopoiesis by endogenous RARa[J].Blood,2001,97(5):1314-1320.

[10] Duprez E.A new role for C/EBP beta in acute promyelocytic leukemia[J].Cell Cycle,2004,3(4):389-390.

[11] Sanz MA,LoCoco F,Martin G,et a1.Definition of replase risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promylocytic leukemia; a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups[J].Blood,2000,96(4): 1247-1253.

[12] 裴仁治，李雙月，張丕勝，等.高三尖杉酯堿聯合維甲酸和三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究[J].中華血液學雜志,2013,34(2):144-148.

[13] 王信峰，黃紅銘，楊力，等.分層治療在不同預后急性早幼粒細胞白血病患者中的療效[J].實用醫學雜志,2013,29(20):3389-3391.

內蒙古自治區自然科學基金(2014MS08144)

李麗梅，主治醫師，Email:lilimei116@126.com

金阿榮，主任醫師，碩士生導師，Email: JxF-003@163.com

R733.71

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.027

2014-11-20)