腹腔熱灌注聯合靜脈化療治療進展期胃腸道惡性腫瘤并腹水臨床研究

劉渤娜　尤振宇　劉學飛

[摘 要] 目的：觀察并探討腹腔熱灌注（HIPC）聯合全身靜脈化療（SVC）治療進展期胃腸道惡性腫瘤并腹水的近遠期臨床療效。方法：選取2010年1月至2012年12月間110例晚期胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者，據隨機數字表分為觀察組（58例）與對照組（52）例，觀察組予HIPC+SVC化療方案，對照組予常規腹腔灌注化療PPC+SVC方案，腹腔灌注藥物選用順鉑（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU），SVC藥物選用奧沙利鉑（L-OHP）+亞葉酸鈣（LV）+5-FU，兩組均腹腔灌注2次，全身化療3個周期，對比兩組近遠期臨床療效與毒副反應。結果：化療結束后2個月，觀察組KPS得分（74.5±5.2）明顯高于對照組（71.8±4.9）（u=2.803 p=0.006）。觀察組與對照組近期腫瘤控制總有效率為（70.1% vs.55.8%）（χ2=1.529 p=0.216）、腹水控制總有效率為（86.2% vs.69.2%）（χ2=4.632 p=0.031）。兩組胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害、腹膜刺激征等毒副反應發生率差異均無統計學意義（p>0.05）。觀察組治療后2年內中位生存時間（17.2±1.5）月、2年生存率37.9%均高于對照組（15.6±2.1）月、（19.2%）（u=4.525 p<0.001；χ2=4.648 p=0.031）。結論：HIPC+SVC較之PPC+SVC方案治療進展期胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者能明顯提高患者生存狀態與腹水控制水平，延長存活時間，并有降低毒副反應的趨勢。

[關鍵詞] 腹腔熱灌注；全身靜脈化療；胃腸道腫瘤；腹水；療效；生存率

中圖分類號：R 735 文獻標識碼： A 文章編號：2095-5200（2015）03-035-04

手術切除是胃腸道惡性腫瘤的根治方法，但對中晚期胃腸道腫瘤患者而言，腫瘤不但可經過門靜脈系統出現肝轉移，也可浸透漿膜或淋巴結轉移浸透被膜，游離癌細胞可形成腹膜內種植，導致腹腔轉移，腹腔內轉移是胃腸道惡性腫瘤的主要轉移與致死原因之一。惡性腹水是晚期胃腸道惡性腫瘤的常見和嚴重并發癥，伴腹水患者預后更差，生存期僅為12～20周[1]。目前對晚期胃腸道腫瘤伴腹水者多以腹腔灌注（peritoneal perfusion chemotherapy ，PPC）和全身靜脈化療（systemic vein chemotherapy，SVC）為主，近年來熱療在腫瘤保守治療中日益得到重視，筆者對腹腔熱灌注療法（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPC）+SVC與常規PPC+SVC的近遠期療效進行了對比研究，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本院2010年1月至2012年12月收治的110例胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者為研究對象。男56例，女54例。年齡48～66歲，平均（58.0±5.7）歲。病例納入標準：病理或細胞學確診，Karnofsky（KPS）評分60分以上，血象正常，預期生存期>3個月，簽訂隨訪同意書。排除標準：腫瘤原發灶切除后復發者，心、肝、腎功能不全者，造、凝血功能異常者，化療不耐受而中途退出者，出院后失訪病例?；颊呷虢M后按隨機數字表分為觀察組（58例）與對照組（52例），兩組患者對比情況見表1。

1.2 治療方案

患者治療方案均獲得本人知情同意。觀察組患者予HIPC+SVC方案，對照組予PPC+SVC方案，灌注藥物方案選用順鉑（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU），靜脈用藥方案選用奧沙利鉑（L-OHP）+亞葉酸鈣（LV）+5-FU。

觀察組方案具體為：彩超定位后置腹腔引流管放凈腹水，后予溫熱（40℃）NS液1000～1500mL灌注腹腔，留存約10min左右放出，重復1～2次，直至引流出的腹水為淡黃色。之后置第二根引流管，并連接RHL-2000型熱灌注機，并注入DDP 75mg/m2+5-FU 500mg/m2+利多卡因400mg+地塞米松10mg+0.9% NS 3000mL化療液，設定灌注速度250mL/min，進水溫度44℃，出水溫度41℃，持續灌注60min。灌注結束后，開放引流管排空灌洗液。每周1次，共灌注2次。灌注完后第2周后行全身靜脈化療，L-OHP 130mg/ m2+0.9%NS 500mL靜滴2 h，第ld；LV 400mg/m2+0.9%NS 500mL靜滴2 h，第l-2d；5-FU 400mg/m2靜推，第1d，而后以600mg/m2+5% GS 100mL微量泵持續泵注22h。每21d為1化療周期，連續化療3個周期。對照組放凈腹水并生理鹽水沖吸收后行常溫腹腔灌注化療，化療次數、周期、用藥方案均同觀察組。

化療中密切監測血象與肝腎功能變化，對骨髓抑制、胃腸反應、肝損害等給予對癥處理。

1.3 觀察指標

近期療效判定：治療后2個月參照WHO實體瘤評價標準[2]判定腫瘤與腹水療效。臨床完全緩解（CR）：臨床檢查腫瘤（腹水）完全消失并持續1個月以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大相互垂直直徑乘積（腹水）縮小（減少）50%及以上，并持續1個月以上；穩定（SD）：腫瘤最大相互垂直直徑乘積（腹水）縮?。p少）50%以下或未增大超過25%，并持續1個月以上；疾病進展（PD）腫瘤最大相互垂直直徑乘積（腹水）增大（加）超過25%以上或出現新病灶；總有效數=CR數+PR數。

毒副反應：每個治療周期常規監測肝腎功能，藥物毒副反應標準參照美國國家癌癥研究所（NCI）2006年制定的藥物毒性標準CTC-3.0版進行判定。

隨訪生存率：治療結束后隨訪24個月，生存時間以治療結束到死亡或隨訪結束為止，并計算1年、2年生存率。

1.4 統計學方法

數據經SPSS17.0軟件進行統計學處理，計量資料平均數的比較采用u檢驗，構成比的比較采用χ2檢驗，中位生存時間的計算采用Kaplan-Meier法，α取雙側檢驗，p<0.05視為差別有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

化療結束2個月后，兩組患者功能狀態與體力狀況不同程度改善，觀察組KPS得分（74.5±5.2）高于對照組（71.8±4.9），差異有統計學意義（u=2.803 p=0.006）。兩組腫瘤近期療效構成差異不明顯，觀察組總有效率高于對照組，差異無統計學意義（p>0.05）；兩組腹水療效構成差異明顯，觀察組總有效率顯著高于對照組水平，差異有統計學意義（p<0.05）。見表2。

2.2 藥物毒副反應

化療期間，觀察組與對照組主要毒副反應發生率為胃腸道反應（37.9%vs.40.4%）、白細胞下降（32.8% vs.34.6%）、血小板減少（22.4% vs.26.9%）、末梢神經毒性（32.8% vs.46.2%）、肝功損害（13.8%vs.21.2%）、腎功損害（10.3% vs.9.6%）、腹膜刺激征（10.3%vs.11.5%），對照組尚有1例腸梗阻病例，兩組毒副反應發生率差異均無統計學意義（p>0.05）；毒副反應以Ⅰ-Ⅱ度為主，Ⅲ度少見、Ⅳ度罕見，對Ⅱ度及以上病例實施對癥支持，未出現退組病例。

2.3 2年臨床預后

化療結束后隨訪2年，化療后最短生存時間7.8個月。觀察組與對照組隨訪期內中位生存時間（17.2±1.523vs15.6±2.103）差異有統計學意義（p<0.05）；觀察組1年生存率、2年生存率均高于對照組水平（60.3%vs46.2%、37.9%vs19.2%），其中2年生存率差異有統計學意義（p<0.05）。兩組生存曲線對比情況見圖1。

3 討論

中晚期胃腸道惡性腫瘤患者，腫瘤原發灶浸透漿膜或淋巴結轉移浸透被膜，腫瘤細胞脫落、粘附、種植于腹膜，出現腹腔內轉移，一旦出現腹腔內轉移則極容易出現惡性腹腔積液，嚴重影響患者生存質量，預后較差。傳統靜脈化療中，由于血漿-腹膜屏障的存在致使腹腔藥物濃度較低，難以有效殺滅腹腔內腫瘤細胞；而腹腔灌注化療則恰好借助了血漿-腹膜屏障，實施化療藥物灌注后腹腔內殘余微小轉移灶或游離癌細胞直接浸潤在高濃度的藥液中，較之靜脈化療局部藥物濃度提高10-30倍[3]；借助大量NS液作為灌注載體，能使化療藥物充分與腹腔內臟器、腹膜、腸袢接觸，提高了腹腔內散在種植灶的殺滅效果，避免了局部高濃度藥物的化學性刺激，減少粘連；此外，化療藥物經門靜脈入肝經肝臟代謝，能有效降低肝轉移或殺死肝內的游離癌細胞，且減輕藥物對全省的毒副作用。因此，PPC仍是目前治療胃腸道惡性腫瘤伴腹水的有效方法[4]。

HIPC是在PPC基礎上，把注入腹腔的化療藥物加熱至42-44℃并快速灌注入腹腔，殺滅腹腔種植灶及淋巴結轉移灶新型化療方法。其目的是利用灌注液保留的熱能使腫瘤組織上升到有效治療溫度，并維持一段時間，以殺死癌細胞。研究報道[5]，人體正常細胞可以耐受47℃持續1 h 的高溫，而癌細胞在43℃持續1 h 即可出現染色體破壞、溶酶體釋放等不可逆損害，故43℃又稱為腫瘤的臨界致死溫度。加熱后腫瘤組織pH 值下降，腫瘤細胞的DNA雙鏈斷裂，加速腫瘤細胞凋亡，抑制細胞的增殖；同時熱效應能加速血液循環并擴張腫瘤內部血管，增強細胞膜通透性，有利于化療藥物的滲透，增加腫瘤組織內化療藥物濃度，發揮增敏藥物的細胞毒性作用[6]。此外，熱效應可增強NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性及免疫能力，并促進IL-6、IL-8、TNF等細胞因子的合成，增強機體的免疫原性，起到殺傷腫瘤的作用[7]。因此，HIPC是一種集區域化療、熱療、低滲灌洗為一體的新型化療方法[8]。蔣冬梅等[9]對單純HIPC與PPC治療癌性腹腔積液的效果進行了對照研究，兩組分別化療3次后，HIPC組有效率（23/27）顯著高于PPC（17/30）（p=0.019）。池麗芬等[10]研究報道順鉑腹腔熱灌注化療血漿藥時曲線下面積（AUA）（30.42±4.83）mg/L·h較常溫腹腔灌注（21.74±3.99）mg/L·h與靜脈泵注化療（25.48±8.78）mg/L·h更大，DDP的生物利用度更高。

本研究中，筆者在腹腔灌注化療后，又給予患者3個周期的靜脈化療，旨在進一步控制原發病灶以及抑制原發病灶的遠處轉移。選用的FOLFOX方案是近年來胃腸道腫瘤化療應用最為廣泛、且高效低毒的方案之一[11]。化療結束后2個月，觀察組KPS得分、腫瘤控制總有效率、腹水控制總有效率均高于對照組，尤其是在腹水控制與改善生存狀態方面，兩組總體有效率差異顯著，進一步凸顯HIPC對于PPC的比較優勢?；熎陂g毒副反應方面，兩組雖無明顯差異，但觀察組在胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害、腹膜刺激、末梢神經毒性發生率方面略低于對照組，說明HIPC較之PPC降低毒副反應發生率的趨勢。隨訪2年，觀察組中位生存月數、2年生存率均高于對照組，表現出較為積極的遠期療效。

綜上所述，HIPC+SVC較之PPC+SVC方案治療進展期胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者能明顯提高患者生存狀態與腹水控制水平，延長存活時間，改善患者預后，并表現出降低毒副反應的趨勢。

參 考 文 獻

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