丁苯酞對腦卒中睡眠障礙患者血清性激素、5-羥色胺及睡眠質量的影響

陳漢水，童綏君，馬琪琳

(廈門大學附屬第一醫院 神經內科，福建 廈門 361000)

?

丁苯酞對腦卒中睡眠障礙患者血清性激素、5-羥色胺及睡眠質量的影響

陳漢水，童綏君，馬琪琳

(廈門大學附屬第一醫院 神經內科，福建 廈門 361000)

目的 探討丁苯酞對腦卒中睡眠障礙患者血清性激素、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及睡眠質量影響。方法 選取神經內科收治的腦卒中患者240例，按用藥不同隨機分為2組，每組各120例，對照組患者給予臨床常規治療，實驗組在其基礎上給予丁苯酞軟膠囊。治療結束后檢測2組患者的血清性激素、5-HT以及匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)水平。結果 與對照組相比，實驗組患者的促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平較高，雌二醇(estradiol,E2)水平較低(P<0.05)，血清5-TH水平較高(P<0.05)，PSQI評分較低(P<0.05)，差異具有統計學意義。結論 丁苯酞能夠改善腦卒中睡眠障礙患者血清性激素與5-HT水平，改善睡眠質量，對臨床治療該病具有指導意義。

丁苯酞；腦卒中睡眠障礙；性激素；5-羥色胺；PSQI

睡眠障礙是腦卒中患者中常見的并發癥之一，腦卒中后的睡眠障礙與神經的精神及感知功能出現障礙相關，產生睡眠障礙的腦卒中患者生活質量嚴重下降，日常活動遭到影響，疾病的康復受到阻礙，同時還會增加腦卒中的危險因素，誘發多種嚴重的并發癥，對患者的身體健康造成了嚴重威脅[1]。睡眠障礙的臨床表現形式分為失眠，入睡困難或睡后易醒，醒后難以入睡，日間精神不振等；過度睡眠，包括睡眠時間過長以及日間睡眠等；異相睡眠，指睡后噩夢紛紜，甚至與現實狀況混淆的情況[2]。有研究表明[3-4]，人體內的睡眠和覺醒系統發生紊亂導致，多種神經遞質的表達和神經激素分泌異常是導致睡眠障礙的關鍵因素。NBP(butylphthalide，NBP)是一種我國自主研發的治療腦卒中的藥物[5]，其能夠調節腦能量代謝、縮小腦梗死、減輕腦水腫，從而達到改善腦神經功能缺損，治療腦卒中的目的。但對于其治療腦卒中睡眠障礙的國內外研究尚少。本實驗通過探討NBP對腦卒中睡眠障礙患者血清性激素、5-TH以及睡眠障礙改善情況影響，以期為臨床用NBP治療腦卒中睡眠障礙提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集廈門大學附屬第一醫院神經內科2014年8月～2015年3月收治的急性腦卒中急性期睡眠障礙患者240例，按照隨機數字表隨機分為實驗組和對照組，每組各120例。其中實驗組平均年齡(60.91±5.85)歲，男性73例，女性47例；對照組平均年齡(59.27±5.32)歲，男性69例，女性51例，所有患者均符合2000 年廣州全國腦血管病專題研討會關于腦卒中的診斷標準[6]，并經CT或MR檢查確診為腦卒中患者。2組患者一般資料比較差異無統計學意義。

1.2 納入標準 所有研究對象符合腦卒中的診斷標準[7]，睡眠障礙包括：失眠，滿足漢密爾頓憂郁量表中關于睡眠的3項中其中1項；過度睡眠，睡眠過多以及睡眠時間延長。患者年齡50～75歲，性別不限，病程在72 h以內，為首次發病住院或無后遺癥的再次發病患者，能夠配合檢查，所有患者均同意進行試驗措施并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 排除重度腦卒中及腦卒中伴有意識障礙的患者；排除近1個月有腦部外傷的患者；排除患有嚴重的心腦血管疾病及肝腎功能不全的患者；排除腔隙性腦梗死的患者；排除精神病患者及不同意進行試驗措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法:按照臨床用藥指南，對全部患者給予臨床常規基礎治療，給予注射用鹽酸丁咯地爾(海南惠普森醫藥生物技術有限公司，國藥準字H20050001，生產批號：20100811)200 mg+0.9%氯化鈉液250 mL，1次/天，靜脈滴注；阿司匹林腸溶片(哈爾濱泰華藥業股份有限公司，國藥準字H23020521，生產批號：20100518)100 mg，1次/天，口服。治療組在常規治療的基礎上給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，生產批號：20100926)200 mg每次，3次/天，口服，治療連續2周。所有患者在治療期間注意控制血壓，維持體內電解質平衡，并給予營養支持。

1.4.2 血清性激素水平檢測：所有患者分別于治療前后(女性未絕經者于月經周期第3天)，清晨空腹抽取靜脈血5 mL，離心后分離血清,-80 ℃條件下保存。采用電化學發光全自動免疫分析法，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，對患者血清促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平進行檢測。

1.4.3 血清5-TH 水平檢測：所有患者分別于治療前后清晨空腹采集靜脈血5 mL，離心分離血清，-30 ℃條件下保存待檢，采用酶聯免疫吸附分析方法檢測患者血清5-TH 水平。

1.4.4 匹茲堡睡眠質量指數評估：匹茲堡睡眠質量指數[8](Pittsburgh sleep quality index，PSQI)是Buysse博士等編制，用于評價睡眠障礙以及精神障礙患者或一般健康人睡眠質量。問卷由19個自測題目和5個他評題目組成，其中自測題目的第19題和他評題目不參與計分。總分為0～21分，得分越高，睡眠質量越差。對所有患者治療前后的PSQI進行統計。

2 結果

2.1 患者一般情況比較 2組患者的一般資料相比，差異均無統計學意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the baseline between two groups

2.2 治療前后血清性激素水平比較 與治療前相比，治療后2組患者的血清FSH及LH 水平均顯著下降(P<0.05)，E2水平顯著升高(P<0.05)；與對照組相比，實驗組患者治療后FSH、LH 水平較低，E2水平較高(P<0.05)。見表2。

組別例數治療時間FSH(mIU/mL)LH(mIU/mL)E2(ng/mL)對照組120治療前41.26±6.0739.14±5.0149.58±6.82治療后22.31±3.08*19.44±2.75*25.47±3.02*實驗組120治療前42.07±5.8740.19±5.4150.07±6.86治療后11.84±1.01*#7.19±1.01*#11.12±1.24*#

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.3 治療前后血清5-TH水平比較 與治療前相比，治療后2組患者的血清5-TH水平均顯著升高(P<0.05)；與對照組相比，實驗組患者的血清5-TH水平較高(P<0.05)。見表3。

組別 例數5-TH(μmol/L)治療前治療后對照組12080.41±7.55111.73±14.82*實驗組12081.64±8.27168.25±17.46*#

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.4 治療前后患者PSQI比較 與治療前相比，2組患者治療后PSQI均顯著下降(P<0.05)；與對照組相比，實驗組患者治療后的PSQI較低(P<0.05)。見表4。

組別 例數PSQI(score)治療前治療后對照組12018.93±2.5412.35±1.17*實驗組12018.63±2.627.35±1.16*#

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組相比，compared with control group

3 討論

睡眠障礙是腦卒中患者中常見的并發癥。據統計，約1/3的腦卒中患者會伴有睡眠障礙，而實際的患睡眠障礙的比例更高[9]。腦卒中引發的睡眠障礙如不及時治療還會引發高血壓以及糖尿病在內的一系列更為嚴重的并發癥。因此，抑制其發生和發展尤為重要。多種機制影響著腦卒中睡眠障礙的發生：有研究表明[10]，腦內的睡眠覺醒系統紊亂與睡眠障礙的發生密切相關，而大腦皮質作為人體的高級中樞,也會影響睡眠覺醒的節律。還有分子生物學層面的研究表明[11]，腦內多種神經遞質如DA、5-TH、GABA等也都對睡眠節律的正常發揮了調節作用。當腦卒中發生時，以上神經遞質的分泌和作用受到影響，從而導致睡眠障礙的發生。

本研究結果表明：2組患者的血清5-TH水平均顯著升高，與對照組相比，實驗組患者的血清5-TH水平上升更為明顯(P<0.05)。神經遞質是人體腦內的信息傳遞的物質,是大腦能夠維持正常生理功能的基礎。有研究已經證實[12]，在中樞神經系統中，神經化學傳遞是突觸之間傳遞信息的最重要的方式。大腦內有多種類型的神經遞質。有關于睡眠神經，研究表明[13]其在睡眠時維持著其系統結構的穩定性，在清醒時則完成正常的神經傳遞過程，且只有當神經元數量充足時人才能夠入睡。5-HT能夠維持有關睡眠和覺醒的神經元活動。當腦卒中發生時，由于腦組織缺血而導致睡眠和覺醒系統受損，進而導致睡眠障礙的發生。有研究表明，NBP能夠使腦血管內皮NO和PGI2的水平顯著升高。抑制腦中自由基的形成，保護神經元，從而使5-TH水平恢復正常。

由于本研究選取的腦卒中患者為中老年患者，體內性激素水平逐漸下降或已經處于低水平狀態。已有研究表明[14]，性激素有縮短睡眠潛伏期的作用。同時，性激素的水平下降影響了人體的提問調節，也能夠產生睡眠障礙。研究表明[15]，性激素通過影響松果體產生褪黑素調節睡眠。當性激素水平下降時，會使患者的晝夜節律發生紊亂，從而造成睡眠障礙。褪黑素由松果體分泌的激素。研究發現[16]，腦卒中患者的褪黑素含量在夜間顯著降低。這可能是腦卒中睡眠障礙患者性激素紊亂的原因。本研究表明：2組患者的血清FSH及LH 水平均顯著升高，E2水平顯著下降，實驗組患者治療后FSH、LH 水平升高更為明顯，E2水平下降更為明顯(P<0.05)。表明NBP能夠通過改緩解腦卒中癥狀調節體內褪黑素水平從而達到改善性激素水平的作用，但其機制尚不清楚。

本研究通過探討NBP對腦卒中睡眠障礙患者血清性激素與5-TH的影響以及睡眠障礙改善情況。證實了NBP能夠改善腦卒中睡眠障礙，且作用效果好，安全，無副作用。在下一步研究中，將進一步論證和分析本實驗得出的結論。

[1] 孫陽，董文翊，劉芳，等.腦卒中患者的睡眠障礙及其相關因素分析[J].中國神經精神疾病雜志，2008，33(12)：744-746.

[2] 戴萍，周志明.腦卒中后睡眠障礙及治療[J].醫學綜述，2007，13(17)：1315-1317.

[3] 劉國軍，陳康寧.卒中后睡眠障礙研究進展[J].中國卒中雜志，2007，2(5)：459-462.

[4] 林參，陳志剛，馬麗珍，等.急性腦梗死后并發睡眠障礙的發生機制探討[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2011，9(2)：169-171.

[5] 尹春麗，李永秋，王耀伍.NBP軟膠囊對急性腦梗死缺血半暗帶的影響[J].臨床神經病學雜志，2013，26(3)：219-221.

[6] 黃如訓，郭玉璞.2000 年廣州全國腦血管病專題研討會腦卒中的分型分期治療 (建議草案)[J].中國神經精神疾病雜志，2001，27(1)：73-75.

[7] 韓雄.腦卒中診斷與治療學[M].鄭州大學出版社，2002.

[8] Shahid A, Wilkinson K, Marcu S, et al.Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)[M]//STOP, THAT and One Hundred Other Sleep Scales.Springer New York, 2012: 279-283.

[9] 聶卿.腦卒中相關性睡眠障礙影響因素與護理干預現狀[J].天津護理，2013 (1)：91-93.

[10] 潘紅霞，歐小益，何竟.腦卒中后睡眠障礙的研究進展[J].現代預防醫學，2014，41(1)：94-96.

[11] 孔繁一，劉詩翔，張皓，等.腦內谷氨酸和 5-羥色胺增高是高原睡眠障礙的獨立預測因素[J].疑難病雜志，2013，12(11)：843-846.

[12] 陳偉恒，陶長路，時美玉，等.突觸可塑性與腦疾病的神經發育基礎[J].生命科學，2014，26(6)：583-592.

[13] 陳靜，陳貴海.中樞性嗜眠癥[J].世界睡眠醫學雜志，2014，1(2)：119-125.

[14] 何軍琴，尹曉丹，辛明蔚.補腎調肝清心方對圍絕經期抑郁癥睡眠障礙模型大鼠血清性激素以及 IL-1β，IL-2，IL-6 水平的影響[J].標記免疫分析與臨床，2014，21(3)：251-254.

[15] 劉振宇，張照環，趙忠新.睡眠障礙與阿爾茨海默病交互作用機制[J].中國現代神經疾病雜志，2013，13(6)：475-480.

[16] 劉國軍，陳康寧.卒中后睡眠障礙研究進展[J].中國卒中雜志，2007，2(5)：455-458.

(編校：王冬梅)

Effect of butylphthalide on serum sex hormone,5-HT and sleep quality in patients with stroke sleep disorder

CHEN Han-shui, TONG Sui-jun, MA Qi-lin

(Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China)

ObjectiveTo investigate effect of butylphthalide on serum sex hormone，5-HT and sleep quality in patients with stroke sleep disorder.Methods240 patients with stroke sleep disorder in our hospital were selected,according to clinical medication were divided into 2 groups.Control group (n=120) were treated by routine treatment, experimental group (n=120) was treated on the base of the control group with butylphthalide.Serum sex hormones, 5-HT and PSQI levels were detected after the treatment.ResultsCompared with the control group,LH, FSH levels of the experiment were higher(P<0.05),E2 level was lower(P<0.05),serum 5-TH level was higher(P<0.05),PSQI score was lower(P<0.05),the difference was statistically significant.ConclusionButylphthalide can improve stroke sleep disorder serum sex hormone and 5-HT levels, improve sleep quality,has guiding significance for the treatment.

butylphthalide; stroke sleep disorder； sex hormone; 5-HT; PSQI

福建省科技廳2013年度科研立項基金(2013FK0917)

陳漢水，男，碩士，副主任醫師，研究方向：缺血性腦血管病的血管內介入治療、睡眠障礙、眩暈癥，E-mail：chs1177@163.com。

R743

A

1005-1678(2015)06-0052-03