塞來昔布對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清生化指標(biāo)影響及其療效與安全性評價

周麗琴，張菊

(1.遼陽市中心醫(yī)院 病房藥局，遼寧 遼陽 111000；2.遼陽市中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，遼寧 遼陽 111000)

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塞來昔布對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清生化指標(biāo)影響及其療效與安全性評價

周麗琴1，張菊2

(1.遼陽市中心醫(yī)院 病房藥局，遼寧 遼陽 111000；2.遼陽市中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，遼寧 遼陽 111000)

目的 探討塞來昔布對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者生化指標(biāo)影響及其療效與安全性評價。方法 選取遼陽市中心醫(yī)院風(fēng)濕科收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者92例，隨機數(shù)字表達(dá)法分為2組，每組46例，對照組予甲氨蝶呤片、硫酸羥氯喹片；實驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用塞來昔布膠囊。比較2組患者血清骨保護(hù)因子(osteoprotegerin，OPG)及免疫相關(guān)生化指標(biāo)水平，醫(yī)生療效與患者自我療效評價及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后2組患者血清中IL-1、IL-6、CRP、C3、C4、RF、IgA、IgG及IgM水平較治療前降低(P<0.05)，實驗組OPG較治療前降低(P<0.05)，對照組OPG與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組治療后上述指標(biāo)與對照組比較顯著降低(P<0.05)。治療后實驗組患者治療后醫(yī)生評定臨床有效率(86.96%)明顯高于對照組(69.57%)(χ2=4.09，P<0.05)，實驗組患者自評療效總有效率(84.78%)明顯高于對照組(65.22%)(χ2=4.70，P<0.05)。實驗組總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%，顯著低于對照組的45.56%(χ2=11.79，P<0.01)。結(jié)論 塞來昔布能夠明顯改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀、體征，改善血清中細(xì)胞免疫因子及補體水平，降低不良反應(yīng)，此治療方法安全有效。

塞來昔布；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；免疫因子；臨床療效；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是因關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致一系列關(guān)節(jié)癥狀的自身免疫性疾病，多發(fā)于35～50歲女性，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一[1]。非甾體抗炎藥是目前臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要藥物之一，通過抑制環(huán)氧化酶1、環(huán)氧化酶2以達(dá)到鎮(zhèn)痛解熱消炎[2]。但是非甾體抗炎藥不良反應(yīng)較大，常引起不同程度的消化道反應(yīng)，導(dǎo)致消化性潰瘍的出現(xiàn)，甚至引起出血[3]。本研究通過觀察類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床表現(xiàn)的緩解、用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率和血清中生化指標(biāo)的變化，來探究特異性環(huán)氧化酶抑制劑對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集就診于遼陽市中心醫(yī)院風(fēng)濕科2012年1月～2013年8月確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的老年患者92例。通過隨機數(shù)字表法將研究對象均分為實驗組和對照組，每組46例。實驗組男27例，女19例，年齡35～75歲，平均年齡(55.6±8.4)歲，病程0.5～3年；對照組男25例，女21例，年齡35～75歲，平均年齡(55.2±8.7)歲，病程0.5～3年。患者的年齡、性別、平均病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究已獲得本醫(yī)院的倫理學(xué)相關(guān)機構(gòu)批準(zhǔn)授權(quán)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類確定診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍晨僵持續(xù)1 h以上且病程至少6周以上；②同時伴有至少3個關(guān)節(jié)區(qū)軟組織腫或積液；③至少有1個腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)區(qū)出現(xiàn)腫脹；④對稱性關(guān)節(jié)炎，且病程至少6周以上；⑤有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑥血清中類風(fēng)濕因子(RF)陽性；⑦X線至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙狹窄的改變；以上7項有4項符合者即可診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡在35～75歲，并能為自己做主者；患者以及家屬對本研究具體情況了解知情并自愿參與和簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神、神志異常不能配合者；患有銀屑病性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、骨性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎者；嚴(yán)重心、肝、腎、肺、腦和消化性潰瘍疾病者；患有肺癌、肝癌、腎癌、腦癌、白血病等惡性腫瘤者；患有艾滋病、梅毒、病毒性肝炎、結(jié)核等傳染病者；磺胺類過敏患者；近3個月服用抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物患者。

1.4 治療方法 根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎臨床治療指南[5]，對照組入院后予以休息、物理療法、急性期的關(guān)節(jié)制動和恢復(fù)期的關(guān)節(jié)功能鍛煉等一般療法，并同時予以甲氨蝶呤片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19983205)20 mg/次，每周1次口服；硫酸羥氯喹片(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263)200 mg/次，每天1次口服，以及相應(yīng)的對癥治療；6個月為1個療程，治療1個療程；實驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用塞來昔布膠囊(Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，注冊證號：H20120355)200 mg/次，每天2次口服，6個月為1個療程，治療1個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清骨保護(hù)因子(osteoprotegerin，OPG)及免疫相關(guān)生化指標(biāo)檢測：患者于治療前和治療后晨起空腹抽取肘靜脈血5 mL，靜置離心取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測2組患者血清中白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、骨保護(hù)因子(OPG)、補體(C3、C4)及免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平，采用乳膠增強散射比濁法測定類風(fēng)濕因子(RF)水平。IL-1、IL-6、RF和CRP試劑盒由武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司提供，OPG、補體、免疫球蛋白試劑盒由賽馳生物公司提供，并且嚴(yán)格按照說明書操作。

1.5.2 療效觀察：比較2組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、腫脹指數(shù)、晨僵、握力、血沉以及類風(fēng)濕因子的變化。

1.5.3 不良反應(yīng)：記錄并比較2組患者治療過程中和治療后出現(xiàn)的腹痛、腹脹、腹瀉、消化不良、惡心嘔吐、消化性潰瘍例數(shù)，以及中斷治療的例數(shù)。

1.6 療效判定

1.6.1 醫(yī)生評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2010年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[6]改良后的療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效:治療后患臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)≥70%；有效:治療后患臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)≥50%，<70%；改善：治療后患臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)≥30%，<50%；無效:治療后患臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)<30%[7]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.2 患者自我評定標(biāo)準(zhǔn)：參考改良版類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的生存質(zhì)量量表[7]，參考原量表中晨僵、關(guān)節(jié)癥狀，加入壓痛、握力等其他項目。優(yōu)：治療后患者關(guān)節(jié)晨僵、腫痛、壓痛、握力較治療前改善≥70%；良：治療后患者關(guān)節(jié)晨僵、腫痛、壓痛、握力較治療前改善≥50%，<70%；中：治療后患者關(guān)節(jié)晨僵、腫痛、壓痛、握力較治療前改善≥30%，<50%；差：治療后患者關(guān)節(jié)晨僵、腫痛、壓痛、握力較治療前改善<30%。總有效率=(優(yōu)例數(shù)+良例數(shù)+中例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者各生化指標(biāo)水平比較 治療后2組患者血清中IL-1、IL-6、CRP、C3、C4、RF、IgA、IgG及IgM水平較治療前降低(P<0.05)，實驗組OPG較治療前降低(P<0.05)，對照組OPG與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組治療后上述指標(biāo)與對照組比較顯著降低(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者各生化指標(biāo)水平比較情況±s)Tab.1 Comparison of biochemical indicators between two groups before and after ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.2 2組患者治療后療效比較

2.2.1 醫(yī)生評定療效比較：治療后實驗組患者治療后醫(yī)生評定臨床有效率(86.96%)明顯高于對照組(69.57%)(χ2=4.09，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后醫(yī)生評定療效比較Tab.2 Comparison of efficacy evaluation by doctors between two groups after treatment

2.2.2 患者自評療效比較：治療后2組實驗組患者自評療效總有效率(84.78%)明顯高于對照組(65.22%)(χ2=4.70，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后患者自評療效比較情況Tab.3 Comparison of self evaluation of patients between two groups after treatment

2.4 2組患者治療過程中及治療后不良反應(yīng)出現(xiàn)情況 治療過程中和治療后，對照組患者出現(xiàn)腹痛3例、腹脹5例、腹瀉4例、消化不良3例、惡心嘔吐4例和消化性潰瘍2例，不良反應(yīng)發(fā)生總數(shù)為21例(45.56%)，有4例中斷治療；實驗組患者出現(xiàn)腹痛1例、腹脹1例、腹瀉1例、消化不良1例、惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生總數(shù)為6例(13.04%)。2組相比總不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.79，P<0.01)。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是風(fēng)濕科常見的導(dǎo)致人類喪失勞動力和致殘的自身免疫性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因迄今尚無定論，公認(rèn)機體免疫紊亂是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要發(fā)病機制[8]，活化的CD4+T細(xì)胞和MHC-Ⅱ型陽性的抗原遞呈細(xì)胞浸潤滑膜關(guān)節(jié)，啟動特異的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致相應(yīng)的關(guān)節(jié)炎癥狀。目前臨床上常采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素及手術(shù)等方法治療，其中非甾體抗炎為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要治療藥物，能夠通過抑制前列腺素合成、環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2起到鎮(zhèn)痛、消炎的作用[9]。非甾體抗炎藥能夠明顯刺激胃黏膜，引起消化不良、胃潰瘍等一系列胃腸道反應(yīng)，有報道表明還能夠?qū)е律虾粑栏腥尽⑵ふ畹某霈F(xiàn)，致使患者用藥依從性差，療效不顯著[10]。

塞來昔布是一種特異性抑制環(huán)氧化酶的非甾體抗炎藥物，具有較好消炎、鎮(zhèn)痛作用，且沒有相關(guān)胃腸反應(yīng)出現(xiàn)[11]。繼承了非甾體抗炎藥的作用機制，且避免了相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)，為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一線用藥。本研究結(jié)果顯示，使用了塞來昔布的實驗組患者用藥后腹痛、腹脹、腹瀉、惡心嘔吐、消化不良及消化性潰瘍等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療的對照組，且實驗組治療后臨床療效亦明顯高于對照組，說明塞來昔布能夠提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的臨床療效，并且能降低用藥后的不良反應(yīng)的發(fā)生。塞來昔布抑制環(huán)氧化酶的活性以鎮(zhèn)痛消炎，并幾乎對胃黏膜無刺激，從而降低了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患者用藥的依從性，從而提高臨床治療效果。

白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展期關(guān)節(jié)破壞過程中起著重要的作用，IL-1和IL-6作用于多種細(xì)胞以產(chǎn)生不同的功能，作用于內(nèi)皮細(xì)胞能夠激活黏附因子的活性，作用于上皮細(xì)胞可誘導(dǎo)血管翳的形成，還能夠刺激B細(xì)胞產(chǎn)生類風(fēng)濕因子(RF)、免疫球蛋白和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并能刺激破骨細(xì)胞分化和活化，誘導(dǎo)骨質(zhì)的破關(guān)，加重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀[12]；補體為非特異性免疫反應(yīng)的主要成分之一，若補體含量不足則容易導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，C3為補體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑和替代途徑的主要因子，C4是補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的第2個被激活的主要成分，2者在維持自身免疫穩(wěn)定中起著重要作用[13]；C反應(yīng)蛋白(CRP)是在肝臟合成由炎性細(xì)胞因子釋放的糖蛋白，在機體發(fā)生炎癥、組織損傷時，能夠激活補體，并能夠促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用[14]；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在致病因子侵襲機體后，引起機體TH細(xì)胞活躍，相對性的降低TS細(xì)胞功能，TH細(xì)胞活躍產(chǎn)生一系列的免疫球蛋白介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并與活躍的B細(xì)胞分泌的抗體共同引起一系列的免疫反應(yīng)，引起組織損傷[15]；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞與破骨細(xì)胞通過細(xì)胞間相互作用介導(dǎo)骨破壞有關(guān)，其中OPG/RANK/RANKL起著重要的作用，RANKL能夠抑制OPG的表達(dá)，并與RANK結(jié)合活化破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨質(zhì)破壞；RF為檢測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的敏感因子，但其特異性較差[16]。本研究結(jié)果顯示，通過塞來昔布治療的實驗組血清中的IL-1、IL-6、CRP、OPG、補體、免疫球蛋白以及RF均明顯低于對照組，提示塞來昔布能夠降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中促進(jìn)骨質(zhì)破壞、組織損傷和引起免疫紊亂的生化物質(zhì)，改善臨床癥狀，提高臨床療效，這可能與塞來昔布能夠抑制環(huán)氧化酶的作用有關(guān)。

通過對92例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療后臨床療效觀察、安全性分析和血清中生化指標(biāo)的改善，證實塞來昔布能夠降低患者血清中促進(jìn)骨質(zhì)破壞、組織損傷和引起免疫紊亂的生化物質(zhì)，提高臨床治療效果，副作用小，安全性較高，是未來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛能性藥物。

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(編校：王儼儼)

Effect of celecoxib on serum biochemical parameters in rheumatoid arthritis patients and its clinical effect and safety assessment

ZHOU Li-qin1, ZHAGN Ju2

(1.Ward Area Pharmacy, Liaoyang City Center Hospital, Liaoyang 111000, China; 2.Department of Rheumatism, Liaoyang City Center Hospital, Liaoyang 111000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of celecoxib on serum biochemical parameters in rheumatoid arthritis patients and its clinical effect and safety assessment.Methods92 cases of rheumatic arthritis were selected and divided into two groups.46 cases in control group were treated with methotrexate and hydroxychloroquine sulfate, and 46 cases in experitment group were treated on the basis of control group with celecoxib.The serum osteoprotegerin (OPG) levels and related biochemical parameters, efficacy evaluation by doctors and self evaluation of patients and adverse reactions were compared between two groups.ResultsAfter treatment, the serum levels of IL-1, IL-6, CRP, C3, C4, RF, IgA, IgG and IgM levels after treatment were significantly lower than those before treatment in two groups (P<0.05), OPG serum level after treatment group was lower than that before treatment in experiment group(P<0.05), but there was no significant difference in control group.The above indexes in experiment group in experiment group were lower than those in control group after treatment.The efficacy evaluation by doctors in experiment group was 86.96%, which was higher than 69.57% in control group(χ2=4.09，P<0.05), and efficacy self evaluation by patients was 84.78%, which was higher than 65.22% in control group (χ2=4.70，P<0.05).The adverse reactions in experiment group was 13.04%, which was significantly lower than 45.56% in control group (χ2=11.79，P<0.01).ConclusionCelecoxib could significantly improve clinical symptoms and physical sign and serum biochemical markers, and reduce adverse reactions in rheumatoid arthritis patients, which is an effective and safety treatment.

celecoxib; rheumatoid arthritis; immune factors; clinical efficacy; safety

周麗琴，女，本科，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：zjzhouliqin123@163.com。

R684.3

A

1005-1678(2015)06-0111-04