小分子血管內皮生長因子受體抑制劑的抗腫瘤研究進展

郭子煜，劉兆鵬

(山東大學 藥學院藥物化學研究所 化學生物學教育部重點實驗室，山東 濟南 250012)

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小分子血管內皮生長因子受體抑制劑的抗腫瘤研究進展

郭子煜，劉兆鵬Δ

(山東大學 藥學院藥物化學研究所 化學生物學教育部重點實驗室，山東 濟南 250012)

血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)屬于受體型酪氨酸激酶超家族，在腫瘤血管生成中發揮重要作用。異?；罨难軆绕どL因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)可誘發包括癌癥在內的眾多疾病，其主要受體VEGFR-2是血管生成的關鍵性信號轉導受體，已成為治療腫瘤的最有效靶點之一。如今，靶向抑制VEGFR-2的抗血管生成治療已成為癌癥治療最有效的臨床策略。本文根據結構特征分類，簡要介紹了這幾類結構中代表性的小分子VEGFR-2抑制劑的生物活性和臨床研究進程。

抗腫瘤；抗血管生成；抑制劑；血管內皮生長因子；血管內皮生長因子受體；血管內皮生長因子受體-2

血管生成在生物的生長，發育，繁殖以及傷口的愈合方面發揮重要作用，原發腫瘤的生長與轉移亦依賴血管生成，新生的腫瘤需要更多的血管來滿足自身代謝和增殖的需要，并通過血液循環向其他組織器官擴散。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是誘導血管生成的主要因素之一。VEGF家族由VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E以及胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF )組成。血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)屬于酪氨酸激酶受體家族，其胞外區由7個免疫球蛋白樣結構域構成，胞內區為酪氨酸激酶結構域，中間被一段單一的跨膜區所隔離[1]。VEGFR分為3個亞型，分別為VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF與細胞表面的VEGFR結合，誘導VEGFR形成二聚體并使其磷酸化，進而活化一系列與血管生成密切相關的胞內信號通路，促進血管內皮細胞的生長。VEGFR-2是誘導血管生成的主要因素，主要存在于血管內皮，淋巴管內皮細胞，巨核細胞和造血干細胞表面，介導幾乎所有已知細胞對VEGF的反應，在調節內皮細胞滲透性，增殖和遷移等生理反應中發揮重要作用[2]。研究發現，VEGFR-2 在卵巢癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、髓母細胞瘤、惡性腸癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤組織中過度表達，通過調控腫瘤脈管系統向腫瘤組織提供營養。

小分子VEGFR-2抑制劑主要分成兩種類型：ATP競爭性抑制劑和非ATP競爭性抑制劑。兩者區別在于非ATP競爭性抑制劑通過額外的變構結合位點與酪氨酸激酶結合，而非ATP結合位點，其激酶選擇性通常優于ATP競爭性抑制劑，已上市的索拉菲尼屬于非ATP競爭性VEGFR-2抑制劑。由于酪氨酸激酶ATP結合位點的三維結構已為人們所熟知，目前已報道的VEGFR-2抑制劑多為ATP競爭性抑制劑，其與結構高度保守的酪氨酸激酶ATP結合位點結合來發揮抑制作用[3]。

隨著抗血管生成策略逐步成為癌癥治療的研究熱點，近年來已報道了大量的小分子VEGFR-2抑制劑，其中索拉菲尼、舒尼替尼等藥物已經上市，此外還有許多小分子VEGFR-2抑制劑已進入臨床研究階段。本文主要從結構骨架類型，生物活性以及臨床研究等方面對近年來報道的小分子VEGFR-2抑制劑進行概述。

1 喹啉類藥物

Cabozantinib(XL184, BMS-907351)是由美國Exelixis生物制藥公司研發的一種高效多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有良好的口服生物利用度，對VEGFR-2，肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor，HGFR)及原癌基因Ret均有良好的抑制作用，IC50值分別為0.035 nM，1.3 nM和4.0 nM。結構式見圖1。cabozantinib可引起MET和VEGFR信號轉導通路失調，從而抑制腫瘤血管的生成與腫瘤擴散。大鼠腫瘤生長模型實驗中，cabozantinib可顯著抑制腫瘤細胞和內皮細胞的增殖并促進其凋亡，展現出良好的抗癌活性。22例晚期轉移性腎細胞癌參與的I期臨床試驗考察了cabozantinib在晚期腎癌治療中的耐受性和安全性，接受治療的7例患者癥狀部分緩解，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為12.9個月，中位總生存期(overall survival，OS)為15個月，常見不良反應為乏力，惡心，腹瀉和食欲不正。研究結果顯示cabozantinib療效和安全性良好，且具有一定的耐受性，有望在腎細胞癌治療方面進一步研究[4]。在144名去勢難治性前列腺癌患者參與的 II期臨床實驗中，cabozantinib組在骨掃描，骨生物標志物，循環腫瘤細胞及疼痛方面可觀察到明顯的改善，63%的患者于6周后觀察到骨掃描反應，57%的患者疼痛得到有效緩解，55%的患者停用麻醉性止疼藥，中位OS延長至10.8個月，優于安慰劑組，結果表明cabozantinib有望在前列腺癌治療方面進行更深的研究[5]。對甲狀腺髓樣癌患者的 III期臨床試驗結果顯示，給藥劑量為每日140 mg時，cabozantinib在甲狀腺髓樣癌的治療方面具有顯著的療效，且毒性較低，可使降血鈣素平均下降45%，使病情進展延緩40%，風險比為0.46(95%CI，0.31～0.69；P<0.001)，并可有效地提高中位PFS至11.2個月，而安慰劑組僅為4個月。常見不良反應包括腹瀉，體質量下降等。Cabozantinib已于2012年被美國FDA批準用于治療不可切除惡性局部或轉移性甲狀腺髓樣癌[6]。

圖1 喹啉類藥物cabozantinibFig.1 Quinoline drug cabozantinib

Lenvatinib (E7080) 是衛材公司開發的一種新型高效口服多靶點抗血管生成抑制劑，對VEGFR-2和VEGFR-3的IC50值分別為4 nM和5.2 nM，其對血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β)也有較好的抑制作用，IC50值為4.6 nM。結構式見圖2。體外實驗結果顯示，lenvatinib可有效地抑制VEGF和FGF介導的人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的增殖和小管形成。在小鼠模型中進行的體內實驗表明，lenvatinib對VEGF和FGF介導的血管生成均有較強的抑制作用。裸鼠異種移植腫瘤模型中，lenvatinib顯示出高效的廣譜抗癌活性。一項27例晚期實體瘤患者參與的I期臨床試驗結果顯示，lenvatinib的最大耐受劑量為13 mg，每天2次，隔周給藥[7]。對轉移性腎細胞癌患者進行的I期臨床研究中，lenvatinib與everolimus聯合用藥取得了顯著的療效，推薦給II期臨床的治療方案為lenvatinib 18 mg和everolimus 5 mg(每天)[8]。另一項對非小細胞肺癌患者的I期臨床試驗考察了lenvatinib與carboplatin和paclitaxel聯合用藥的安全性和耐受性，研究結果顯示聯合給藥安全有效，并顯示聯合用藥中lenvatinib的最大耐受劑量為每次4 mg，每天2次[9]。 392例放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者參與的III期隨機雙盲臨床試驗對lenvatinib的療效進行了評估，給藥方案為每天24 mg，28 d為一周期。Lenvatinib組的中位PFS為18.3個月，遠遠高于安慰劑組的3.6個月，其中從未接受過VEGFR靶向藥物治療的患者的中位PFS明顯高于接受過治療的患者，分別為18.7個月和15.1個月。常見不良反應為高血壓，腹瀉和食欲不振等，但較為輕微。研究結果表明lenvatinib可有效改善放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者的PFS，且安全性良好。Lenvatinib已于2015年2月被FDA批準用于治療進展性分化甲狀腺癌[10]。

圖2 喹啉類藥物lenvatinibFig.2 Quinoline drug lenvatinib

Tivozanib (KRN951, AV-951)是由AVEO公司開發的高效口服VEGFR-2選擇性抑制劑，對VEGFR-2有強效的抑制作用，IC50值為0.16 nM。結構式見圖3。Tivozanib 可有效地抑制VEGF介導的HUVEC的增殖和遷移，IC50為0.67 nM。裸鼠異種移植腫瘤模型實驗中，tivozanib對包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌在內的一系列人源性異種移植瘤均表現出較強的抗腫瘤活性。272例腎細胞癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗對tivozanib的有效性和耐受性進行了評估，結果顯示tivozanib耐受性良好，療效顯著，中位PFS改善至11.7個月，其治療方案為用藥4周，每天口服 1.5 mg，用藥3周，每隔1周為1個療程[11]。517例腎細胞癌患者參與的III期臨床試驗對tivozanib與sorafenib進行了療效比較，結果顯示tivozanib可有效地改善患者的中位PFS至11.9個月，而sorafenib組僅為9.1個月，其效果優于sorafenib，但tivozanib組中位OS略低于sorafenib組，分別為28.8個月和29.3個月。與sorafenib相比，tivozanib適用于轉移性腎細胞癌患者的初始靶向治療[12]。

圖3 喹啉類藥物tivozanibFig.3 Quinoline drug tivozanib

Foretinib(GSK1363089，XL880)是由葛蘭素史克公司研制的ATP競爭性VEGFR-2(IC50=6.8 nM)抑制劑，對Kit(IC50=6.7 nM)和Tie-2(IC50=1.1 nM)也有較好的抑制作用。結構式見圖4。人源性異種移植肝癌大鼠實驗中，foretinib可有效地抑制腫瘤的生長并延長肝癌大鼠的存活期，載體處理組大鼠于第45天全部死亡，而foretinib組中80%的大鼠在第75天依然存活。40例乳頭狀腎細胞癌和甲狀腺髓樣癌患者參與的Ⅰ期臨床試驗顯示，foretinib最大口服耐受劑量為3.6 mg/kg，且安全性良好，推薦給Ⅱ期臨床的給藥方案為平均每天240 mg，14 d為一周期，每周期前5 d連續給藥[13]。74例乳頭狀腎細胞癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗考察了foretinib的安全性和有效性，foretinib表現出較低的毒性和良好的安全性與耐受性，患者中位PFS延長至9.3個月[14]。另一項對頭頸部復發或轉移性鱗狀細胞癌的Ⅱ期臨床實驗結果顯示，Ⅰ期臨床推薦劑量的foretinib可有效延長患者的病情穩定期同時僅引起輕微的副作用，接近半數的患者可觀察到明顯的腫瘤萎縮，建議進行后續的臨床研究[15]。

圖4 喹啉類藥物foretinibFig.4 Quinoline drug foretinib

2 二芳基脲類類藥物

Regorafenib(BAY 73-4506, Stivarga)是由 Bayer公司開發的高效口服多靶點激酶抑制劑，對血管生成，基質和致癌受體上的酪氨酸激酶均有抑制作用。結構式見圖5。Regorafenib可強效的抑制VEGFR-1/2/3，其中對VEGFR-2的抑制作用尤為突出，IC50值分別為13 nM, 4.2 nM和46 nM，同時對PDGFR-β，原癌基因c-Kit(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog)及酪氨酸激酶Tie-2(TEK tyrosine kinase, endothelial)也有一定的抑制效果，IC50值分別為311 nM, 22 nM 和 7 nM。此外，regorafenib可強效阻斷NIH-3T3細胞中VEGFR-2的自磷酸化，IC50為3 nM。體內實驗結果顯示，regorafenib在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤擴散方面具有強大的活性。在裸鼠多種人源性異種移植腫瘤模型實驗中，regorafenib可有效地抑制結腸癌細胞 (Colo-205)，胸腺癌細胞 (MDA-MB-231) 和腎癌細胞 (786-O) 的增殖，給藥劑量分別為10～100，3～30和10～30 mg/kg。一項劑量遞增的I期臨床試驗考察了regorafenib在晚期實體瘤患者治療中的有效性和耐受性，結果顯示regorafenib耐受性良好，且在腎細胞癌、結腸癌和骨肉瘤患者的治療中療效顯著[16]。對760名轉移性結腸癌患者進行Ⅲ期隨機臨床試驗結果顯示，regorafenib組中位OS為6.4個月，安慰劑組僅為5個月，對比增加了29%，同時regorafenib組中位PFS亦得到改善，優于安慰劑組，分別為1.9個月和1.7個月[17]。regorafenib已于2012年獲得FDA批準，用于轉移性結腸癌的臨床治療，目前臨床上主要將其作為晚期轉移性結腸癌的三四線治療藥物。此外，regorafenib于2013年經FDA審批擴大適應癥，獲準成為除伊馬替尼和舒尼替尼之外第3個用于治療晚期轉移性胃腸道間質瘤的激酶抑制劑藥物。

圖5 二芳基脲類類藥物regorafenibFig.5 Diaryl-urea drug regorafenib

3 吲唑類藥物

Axitinib(AG-013736，Inlyta)是輝瑞制藥開發的吲唑類多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要靶向作用于VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-β，IC50值分別為0.1、0.2、0.1～0.3、1.6 nM。結構式見圖6。Axitinib可抑制VEGF介導的HUVEC的增殖，轉移和血管生成，同時對VEGFR的自磷酸化有強效抑制作用。在裸鼠人源性異種移植腫瘤模型實驗中，axitinib可抑制包括惡性黑色素瘤，結腸癌和腎細胞癌在內的多種腫瘤細胞的體內擴散，與其他抗腫瘤藥物多西他賽、卡鉑或吉西他濱聯合給藥，可分別提高其抗癌功效。人神經母細胞瘤異種移植移植模型試驗顯示，口服劑量為30 mg/kg，每天給藥2次，連續給藥2周，axitinib可顯著延緩惡性腫瘤的生長。MTS測定結果顯示，axitinib可在72 h內劑量依賴性地降低轉移性神經母細胞瘤細胞IGR-N91，IGR-NB8和SH-SY5Y的細胞活力，IC50劑量分別為>10 000，849和274 nM[18]。一項52例晚期甲狀腺癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗考察了axitinib的耐受性，安全性和臨床療效，axitinib顯示了出色的抗腫瘤活性，良好的耐受性，可控的安全性和顯著地臨床療效，有望成為治療晚期甲狀腺癌的治療的新策略[19]。一項723例晚期腎細胞癌患者參與的Ⅲ期隨機臨床研究對比了axitinib與sorafenib的臨床療效，axitinib組中位PFS為6.7個月，優于sorafenib組的4.7個月，風險比為 0.665(95%CI，0.544～0.812；P<0.0001)，主要不良反應為高血壓，腹瀉和乏力。Ⅲ期臨床結果顯示，axitinib對晚期腎細胞癌療效優于sorafenib，有望成為晚期腎細胞癌的優秀二線治療藥物[20]。Axitinib于2012年獲得FDA批準，用于經其他獲批藥物治療無效的晚期轉移性腎細胞癌患者的臨床治療。

圖6 吲唑類藥物axitinibFig.6 Indazole drug axitinib

4 吲哚酮類藥物

Nintedanib(BIBF1120)是由Boehringer-Ingelheim公司開發的吲哚酮類多靶點激酶抑制劑，具有較高的口服生物利用度，可有效抑制VEGFR-1/2/3，PDGFR和FGFR-1，IC50值分別為104、5、5、18、38 nM，對VEGF介導的HUVEC和HSMEC增殖有強效抑制作用，EC50值分別為9 nM和7 nM。結構式見圖7。在人源性非小細胞肺癌，結腸癌，卵巢癌和前列腺癌的大鼠異種移植腫瘤模型實驗中，50或100 mg/kg劑量的nintedanib可強烈抑制腫瘤的增殖，治療組與對照組(T/C)的比值分別為27%和11%。膠質細胞瘤模型中，10 mg/kg的劑量，T/C值可達到74%。655例經一線化療的非小細胞肺癌患者參與的III期雙盲隨機對照臨床試驗考察了nintedanib與docetaxel聯合用藥的療效，nintedanib與docetaxel聯合組中位PFS為3.4個月，明顯優于docetaxel與安慰劑聯合組(2.7個月)，同時可顯著延長患者的OS。研究表明nintedanib 與docetaxel聯合用藥安全性良好，可用于經一線化療后的晚期非小細胞肺癌患者，特別是腺癌患者的二線藥物治療[21]。

圖7 吲哚酮類藥物nintedanibFig.7 Oxindole drug nintedanib

5 其他類型藥物

Brivanib(BMS-540215)是由施貴寶公司開發的ATP競爭性VEGFR-2強效抑制劑，IC50值為25 nM，可阻斷VEGF和FGF介導的HUVEC增殖，IC50分別為40和276 nM。結構式見圖8。Brivanib在一系列腫瘤細胞系中均顯較低的細胞毒性。在一項68例包括肝癌在內各種晚期腫瘤患者參與Ⅰ期臨床研究中，brivanib抗腫瘤活性良好，最大耐受劑量為每天800 mg。經此劑量治療后有2例患者腫瘤明顯縮小，癥狀部分緩解，6例患者病情穩定超過6個月，推薦給Ⅱ期研究的使用劑量為每天1次，每次800 mg，口服給藥[22]。55例不可切除肝癌患者參與的II期臨床試驗探討了brivanib的安全性，耐受性及臨床療效，結果表明brivanib耐受性和安全性良好，可顯著改善患者的中位PFS和中位OS，分別為2.7個月和10個月，近50%的患者病情穩定，主要不良反應為高血壓，乏力和腹瀉[23]。一項隨機雙盲Ⅲ期臨床研究比較了brivanib 與sorafenib作為一線藥物在肝癌治療中的臨床療效，該試驗共有1155例肝癌患者參與，研究顯示brivanib組與sorafenib組的中位總體生存期分別為9.5個月和9.9個月，brivanib組相對索拉菲尼組不良反應稍多，未能表現出優于sorafenib的抗腫瘤療效，brivanib 對肝癌的治療仍需進一步研究[24]。

圖8 吲哚酮類藥物brivanibFig.8 Oxindole drug brivanib

6 小結與展望

目前，抗血管生成療法已成為腫瘤治療最有效的方法之一，VEGFR-2靶向抑制劑在抗血管生成治療策略中扮演重要角色。本文所介紹的cabozantinib和axitinib等藥物已上市，tivozanib等高效小分子抑制劑亦進入臨床研究階段。隨著VEGF/VEGFR信號通路作用機制的逐步闡明，小分子VEGFR-2抑制劑將不斷被開發利用，成為人類對抗癌癥的有力武器。除小分子VEGFR抑制劑之外，人源化抗VEGF單克隆抗體也是一類有效的VEGF靶向抗癌藥物，如avastin，由于其低毒高效的優點，臨床上被廣泛用于治療多種癌癥。然而，單獨使用VEGFR-2抑制劑進行癌癥治療，其抗腫瘤作用明顯不足。因此，高效低毒的小分子VEGFR-2抑制劑藥物的開發以及與其他不同作用機制的抗腫瘤藥物的聯合治療方案，將共同成為未來癌癥治療的研究重點。

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(編校：譚玲)

Recent advance of small molecular VEGFR-2 inhibitors for cancer treatment

GUO Zi-yu, LIU Zhao-pengΔ

(Key Laboratory of Chemical Biology (Ministry of Education), Institute of Medicinal Chemistry,School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012,China)

Vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) belong to the receptor-type tyrosine kinase (RTK) super family and play important roles in tumor angiogenesis.Abnormal activation of VEGFR results in several disorders including cancer.VEGFR-2 is the major signal transducer for angiogenesis, and therefore, it becomes a good target for the inhibition of tumor development and metastasis.Nowadays, the VEGFR-based antiangiogenic therapy becomes one of the most powerful clinical strategies for cancer treatment.In this review, small molecular VEGFR-2 inhibitors are classified according to their structural features, their biological activities and current statue are briefly introduced.

anticancer; angiogenesis; inhibitors; VEGF; VEGFR; VEGFR-2

郭子煜，男，碩士，研究方向：藥物化學，抗癌藥物研究，E-mail:guoziyu19891029@126.com；劉兆鵬，通訊作者，男，博士，教授，研究方向：藥物化學，抗癌藥物研究，E-mail：liuzaopengshiyan@163.com。

R979.1

A

1005-1678(2015)06-0176-05