帕米膦酸二鈉治療骨轉移癌患者的療效評價

劉孟興，吳濤

(1.安陽市腫瘤醫院 藥劑科，河南 安陽 455000；2.安陽市腫瘤醫院 腫瘤內科，河南 安陽 455000)

?

帕米膦酸二鈉治療骨轉移癌患者的療效評價

劉孟興1，吳濤2

(1.安陽市腫瘤醫院 藥劑科，河南 安陽 455000；2.安陽市腫瘤醫院 腫瘤內科，河南 安陽 455000)

目的 探討帕米膦酸二鈉治療骨轉移癌患者的療效。方法 選取安陽市腫瘤醫院骨轉移癌患者50例，根據用藥不同分為對照組和實驗組，每組各25例，對照組按化療方案給予化療，實驗組在對照組基礎上給予帕米膦酸二鈉45 mg+0.9%氯化鈉溶液500 mL，靜脈滴注。治療后對2組患者的止痛維持時間、患者疼痛分級以及血清Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen,NTx)水平進行檢測。結果 與對照組患者相比，實驗組止痛持續時間較長(P<0.05)，疼痛水平總體較低，NTx水平較低(P<0.05)。結論 帕米膦酸二鈉能夠明顯抑制骨轉移癌患者的骨痛程度，降低血清NTx水平。

帕米膦酸二鈉；骨轉移癌；骨痛；NTx

骨轉移癌是其他臟器的惡性腫瘤轉移到骨骼的腫瘤，是臨床常見的腫瘤合并癥之一。骨轉移癌可導致局部骨結構的破壞，其主要臨床癥狀包括轉移部位疼痛、神經壓迫癥狀、病理性骨折、神經根受損和脊髓壓迫癥等[1]。帕米膦酸二鈉是第2代雙膦酸鹽類藥物[2]，是抗骨溶解劑。有研究表明[3]，帕米膦酸二鈉對于腫瘤相關的高血鈣癥以及惡性腫瘤導致的骨痛均有較好的療效，在治療與破骨細胞活性異常增高有關的疾病以及晚期腫瘤骨轉移導致的骨溶解具有良好的效果，但對帕米膦酸二鈉在對骨癌患者轉移疼痛的緩解作用及對Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen， NTx)的影響方面的相關研究尚少。本研究通過探討其對于骨癌患者骨痛的緩解作用及對NTx水平的影響，進而探討其對癌癥骨轉移的療效機制，為臨床提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安陽市腫瘤醫院腫瘤內科2014年1月～2015年3月收治的骨轉移癌患者50例，隨機分為實驗組和對照組。實驗組25例，年齡30～57歲，平均年齡(48.45±6.16)歲；對照組25例，年齡30～56歲，平均年齡(49.31±6.52)歲。所有患者經組織病理檢查確診為惡性腫瘤，并且經X線、核素骨掃描等檢查證實為骨轉移，并根據WHO的疼痛評判分級標準有中度以上骨痛的患者。2組患者一般資料相比，差異無統計學意義。

1.2 納入標準 所有患者均符合骨轉移癌的診斷標準[4]，且治療前肝腎功能檢查正常或基本正常的患者；至少1個月內為進行化療及骨吸收抑制劑治療等相關治療；經X線、CT、MRI等影像學檢查證實至少發生1處骨轉移；所有患者年齡在18歲以上，男女不限；預計生存時間>大于3個月。所有患者均統一進行實驗措施并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 排除腫瘤腦轉移及伴有骨質增生的患者；排除有肝腎功能不全及有其他器官嚴重疾病的患者；排除近期接受過實驗藥物治療的患者；排除孕婦及哺乳期女性；排除不接受實驗措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：按照臨床用藥指南[5]，2組患者均根據原發腫瘤進行化療(肺癌、食管癌以及宮頸癌化療順鉑方案；大腸癌采用奧沙利鉑方案；前列腺癌采用多烯紫杉醇方案)；實驗組患者在對照組基礎上加用帕米膦酸二鈉45 mg +0.9%氯化鈉溶液500 mL ，靜脈滴注，1次/天， 每周2 d，4周為1 個療程，連續3個療程。所有化療藥物以每周小劑量，減輕不良反應，定期檢測患者肝腎功。

1.4.2 疼痛級別檢測：所有患者在治療前后按數字疼痛分級法分級[6]，根據主訴對其疼痛程度進行評價：0級：無疼痛；Ⅰ級：疼痛可以耐受，正常生活及睡眠不受干擾；Ⅱ級：疼痛明顯不能忍受，患者需要一般鎮痛藥物；Ⅲ級：疼痛劇烈不能忍受，可伴有植物神經功能紊亂，需要鎮痛藥物。

1.4.3 血清NTx水平檢測：采集患者治療前后清晨空腹靜脈血3 mL，離心后留取血清，-80 ℃環境下保存待測。用酶聯免疫吸附法嚴格按照說明書的步驟進行操作測定血清NTx水平。

2 結果

2.1 患者一般情況比較 實驗組與對照組患者在男女比例，平均年齡以及原發腫瘤類型方面差異無統計學意義。見表1。

表1 患者一般情況表Tab.1 Comparison of the baseline of two group

2.2 患者治療后止痛維持時間比較 與對照組相比，實驗組患者止痛起效時間較短(P<0.05)；止痛維持時間較長(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者止痛維持時間比較±s，h)Tab.2 Comparison of analgesic maintenance time of two ±s，h)

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.3 患者治療前后患者疼痛分級情況比較 治療后，實驗組及對照組患者疼痛Ⅰ級患者數量明顯升高，Ⅱ級疼痛患者明顯增加，Ⅲ級疼痛患者明顯減少；對照組疼痛緩解明顯(疼痛分級降2級)者3例，占12.0%，實驗組疼痛緩解明顯患者9例，占36.0%，差異有統計學意義(χ2=3.95，P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者疼痛分級情況比較Tab.3 Comparison of pain grading of two groups pre-and post-treatment

2.4 治療前后NTx水平比較 治療后，2組患者的血清NTx水平均明顯下降，與治療前相比，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后與對照組相比，實驗組患者的NTx水平下降較明顯(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者NTx水平比較Tab.4 Comparison of NTX level of two groups pre-and ±s,nmol/L)

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group；#P<0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment

3 討論

骨轉移癌是惡性腫瘤中最常見的臨床并發癥。據統計[7]，約20%～70%的惡性腫瘤患者會發生骨轉移。骨轉移的發生提示腫瘤進展已經到達晚期，且骨轉移帶來的病理性骨折等并發癥給患者造成了極大的痛苦。因此，緩解骨轉移癌患者的骨痛以及抑制其轉移的發生和發展至關重要。雙磷酸鹽是目前國際上認可的治療骨轉移癌的藥物，研究表明[8]，其能夠抑制骨吸收，誘導破骨細胞死亡以及多種刺激因子的釋放引起的破骨細胞活性的增強，減輕患者骨痛癥狀。

本研究結果中：治療后，對照組疼痛緩解明顯(疼痛分級降2級)者3例，占12.0%，實驗組疼痛緩解明顯患者9例，占36.0%，2組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，表明實驗藥物具有明顯緩解疼痛的作用。一般研究認為[9]，骨轉移癌引起疼痛主要為為腫瘤以及宿主細胞會分泌的一些體液因子，在體內刺激破骨細胞，打破了骨的吸收與形成之間的動態平衡，造成骨質破壞，刺激末梢神經而發生疼痛。晚期腫瘤患者的生活治療質量較低，體質較弱，放、化療及手術方法對患者的傷害較大。研究表明[10]，帕米磷酸二鈉能牢固地吸附在骨小梁的表面，以防止破骨細胞對骨的破壞。體外研究顯示[11]，雙膦酸鹽能夠抑制腫瘤細胞的黏附以及侵襲作用，進而抑制破骨細胞的活性，減輕骨轉移引起的疼痛。并且在此基礎上對骨質生長無明顯的不良影響。

有研究表明[12]，溶骨性骨代謝生化指標對于骨轉移具有檢測和指導作用。在實驗室常用的指標包括NTx、ICTP、吡啶酚等。近年來的研究發現[13]，Ⅰ型膠原是骨組織中唯一的膠原，其特異性降解產物NTx是區別于其他組織的Ⅰ型膠原的重要特征。NTX，即I型膠原交聯氨基末端肽來源于被破壞的骨基質，按膠原降解比1︰1釋放入血，是血、尿中骨質溶解最終產物，被認為是最有前景的骨代謝以及反應骨轉移的最佳生化指標。本研究結果表明，治療后，2組患者的血清NTX水平均明顯下降(P<0.05)，與對照組相比，實驗組患者的NTX水平下降較明顯，2組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。NTX是臨床上骨轉移癌評價預后的指標。骨轉移瘤后，破骨細胞引起骨的破壞，因此就會發生NTX水平的異常。已有研究表明[14]，NTX水平與骨轉移的發生呈正相關，經相關治療后NTX下降的患者預后普遍較好。本實驗實驗組患者的NTx水平明顯下降，表明帕米磷酸二鈉對于骨轉移癌具有良好的治療效果。

本實驗通過探討帕米膦酸二鈉對骨轉移癌患者骨痛的抑制作用及對NTx水平的改善作用，證實了帕米膦酸二鈉能夠明顯改善骨轉移癌患者的骨痛程度，改善血清NTx水平，且無副作用。下一步研究中將對本實驗得出的結論進行進一步的研究，為本實驗所反映的現象做出進一步論證。

[1] 徐月娟，邱少敏. 鴉膽子油聯合放射治療骨轉移癌的臨床療效觀察[J] .中藥藥理與臨床，2012，28(1)：171-173.

[2] 秦燕，馮奉儀. 帕米膦酸二鈉和唑來膦酸的臨床適應證及相關毒性[J].癌癥進展，2008，6(1)：16-20.

[3] 胡曉華，王美玲，姜斌. 帕米膦酸二鈉聯合骨架型芬太尼透皮貼劑治療腫瘤骨轉移疼痛的臨床觀察[J] .臨床腫瘤學雜志，2011，16(3)：265-267.

[4] 孫燕，管忠震，廖美琳，等. 肺癌骨轉移診療專家共識 (2014 版)[J].中國肺癌雜志，2014，17(2)：57-72.

[5] 齊曉偉，范林軍.美國臨床腫瘤學會發布最新版乳腺癌骨轉移治療指南[J] .中華乳腺病雜志 (電子版)，2011，5(4)：49，57.

[6] 洪瑞喬，王逸茹，林賽娥，等 .數字疼痛分級法在癌癥疼痛治療中的應用[J].實用護理雜志，2003，19(7)：48-49.

[7] 范順武，楊迪生，施培華 .骨轉移瘤的治療[J] .中華骨科雜志，2000，20(2)：64-67.

[8] Zhao H，Su JS.雙磷酸鹽致相關性額骨壞死的研究進展[J].J Oral Maxil Surg，2013，23(1)：72-76.

[9] 杜俊英，房軍帆，梁宜，等. 基于脊髓層面的骨癌痛發生機制[J〗.中國腫瘤，2014 (10)：849-853.

[10] 楊謹，南克俊，孫紅. 伊班膦酸鈉和帕米膦酸二鈉治療骨轉移癌痛療效比較[J].陜西腫瘤醫學，2003，11(1)：53.

[11] 李緒淵，林英城. 唑來膦酸抗腫瘤作用研究[J]. 國際腫瘤學雜志 ISTIC，2009，36(9)：673-676.

[12] 呂曉芳. 骨代謝生化指標在惡性腫瘤骨轉移診斷和監測中的價值[D] .武漢：華中科技大學，2007.

[13] 桂琦.骨代謝標志物 (NTx) 與大鼠骨轉移疼痛的關系研究[D].武漢：華中科技大學，2013.

[14] 高志棣.骨轉移瘤 uNTX 水平及臨床意義[D].濟南：山東大學，2006.

(編校：王冬梅)

Evaluation on the efficacy of pamidronate disodium in treatment of osteocarcinoma

LIU Meng-xing1, WU Tao2

(1.Department of Pharmacy, Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000, China; 2. Department of Tumor Internal Medicime, Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of disodium pamidronate in treatment of bone metastasis cancer. Methods50 cases of bone metastasis cancer were divided into control group and experimental group according to different medication, 25 cases in each group. Control group was treated by chemotherapy, experimental group was treated on the basis of control group with disodium pamidronate 45 mg+0.9% sodium chloride solution 500 mL, intravenous drip. Pain maintenance time, patient pain grading and serum NTx levels were compared after treatment. ResultsCompared with control group,pain maintenance time of experimental group was longer(P<0.05),pain level overall score was lower,NTx was lower(P<0.05).ConclusionDisodium pamidronate can inhibit bone metastasis cancer patients with the degree of pain, reduce the levels of serum NTx.

disodium pamidronate; bone metastasis cancer; bone pain; NTx

劉孟興，男，本科，副主任藥師，研究方向：臨床藥學、醫院藥學，E-mail：liumengxingd@tom.com。

R738

A

1005-1678(2015)08-0131-03