瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊對老年2型糖尿病患者β細胞功能的影響研究

陳鼎，翁雪燕

(海口市人民醫院海港分院 綜合科，海南 海口 570311)

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瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊對老年2型糖尿病患者β細胞功能的影響研究

陳鼎，翁雪燕

(海口市人民醫院海港分院 綜合科，海南 海口 570311)

目的 探討瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊對老年2型糖尿病患者β細胞功能的影響。方法 收集海口市人民醫院海港分院收治老年2型糖尿病患者60例，隨機分為實驗組和對照組，每組各30例。2組患者均給予控制飲食、適度運動等常規輔助治療。對照組在此基礎上給予瑞格列奈1 mg/次，1天3次，口服治療；實驗組在對照組基礎上給予珍芪降糖膠囊4粒/次，1天3次，口服治療，共治療4周。治療結束后，對所有患者的血糖水平、血清胰島素水平、β細胞功能相關指數以及血脂情況進行檢測。結果 治療后，與對照組比較，實驗組患者餐后各時段血糖水平、HbA1c水平及AUCg含量明顯較低(P<0.05)；實驗組患者餐后30、60、120 min胰島素水平均明顯較高(P<0.05)；實驗組患者的HOMA-IR明顯較低(P<0.05)；實驗組患者的IRG、AUCi、AUCi/ AUCg明顯較高(P<0.05)；實驗組患者的血清TC、TG、LDL水平均明顯較低，血清HDL水平明顯較高(P<0.05)。結論 瑞格列奈聯合珍芪降糖顆粒能夠明顯降低老年2型糖尿病患者的血糖、血脂水平，提高胰島β細胞的功能，促進餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗。

瑞格列奈；珍芪降糖膠囊；2型糖尿病；β細胞功能；老年

糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，危害僅次于腫瘤和心腦血管疾病，以高血糖為主要的臨床特征。2011年全球糖尿病患者數為3.66億，預計2030年達到5.52億[1]。我國是糖尿病發病率最高的國家，目前有1.39億糖尿病患者，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者占總數的95%以上。T2DM的發病率有隨年齡增加而增長的趨勢，2003年成人(20～79歲)糖尿病患病率為5.1% ，2007年為6.0 %，預計到2030年達到7.1%[2]，60歲以上人群糖尿病患病率為19.6%[3]。T2DM 是老年人群常見的疾病，嚴重影響患者的生活質量和壽命。老年T2DM患者具有臨床癥狀不典型、易出現低血糖及其他并發癥、依從性差，并且具有高齡、病程長、合并癥多等特點[4]，因此對于治療的安全性及簡便性有較高要求。胰島素抵抗和胰島β細胞(HOMA-β)功能缺陷是T2DM發病的主要原因和共同病理基礎。機體對胰島素生理作用的反應性降低，主要表現為對胰島素的受體后生物反應受損，即對胰島素敏感性降低使糖耐量受損并最終導致糖尿病[5]，在治療上應注意對胰島素分泌生理模式的重塑。因此，本研究旨在通過觀察分析治療前后患者β細胞功能的變化，探討瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊治療老年T2DM患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取海口市人民醫院海港分院2014年1月～2015年5月確診為2型糖尿病的患者60例，隨機分為實驗組和對照組，每組各30例。實驗組年齡范圍60～83歲，平均(66.2±7.6)歲，病程為0～10個月，平均病程(3.4±1.5)個月；對照組年齡范圍61～86歲，平均(68.6±7.4)歲，病程為0～10個月，平均病程(3.5±2.1)個月。2組患者年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義。

1.2 納入標準 T2DM的診斷符合2012年美國糖尿病協會(ADA)關于糖尿病的診療標準[6]；患者年齡≥60歲；空腹血糖(FPG)在8 mmol/L以上，糖化血紅蛋白(HbA1c)在6.5%以上。

1.3 排除標準 年齡<60歲；1型糖尿病患者，或合并伴嚴重的糖尿病并發癥；合并惡性腫瘤；合并嚴重的心、腦、肝、腎疾病；近3個月服用磺脲類藥物或其他胰島素促泌劑；合并急性感染性疾病；近期內服用糖皮質激素或任何劑量的抗生素。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：根據臨床治療指南，2組患者均給予控制飲食、適度運動等常規輔助治療。在此基礎上，對照組患者給予瑞格列奈片(德國 Novo Nordisk A/S，H20080126)1mg/次，每天3次，餐前口服。實驗組在對照組基礎上給予珍芪降糖膠囊(哈爾濱同一堂藥業有限公司，國藥準字Z20040049，每粒裝0.5 g)4粒/次(共2 g)，每天3次，餐后口服。2組患者均治療4周。

1.4.2 血清指標采集與檢測：分別于治療前后采集所有研究對象空腹12 h后的靜脈血5 mL，分離血清，采用AU5800全自動生化分析儀(Beckman，美國)檢測患者血清空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。之后讓患者口服75g無水葡萄糖，檢測餐后30 min、60 min、120 min指尖血糖和血清胰島素含量。計算胰島β細胞功能指數(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素早相分泌指數(IRG)、胰島素曲線下面積(AUCi)、葡萄糖曲線下面積(AUCg)以及AUCi/ AUCg比值。

HOMA-β=20 ×FINS/(FPG-3.5)；IRG=△I0-30/△G0-30，△I0-30為餐后30 min胰島素的差值，△G0-30為30 min與0 min血糖的差值；AUG/AUCg=0-120 min胰島素曲線下面積/0-120 min血糖曲線下面積，表示葡萄攝入后機體反應性分泌胰島素能力[7]。

2 結果

2.1 治療前后2組患者血糖情況、HbA1c水平及AUCg比較 治療后，2組患者的各時段血糖水平、HbA1c水平及AUCg均有明顯改善，與對照組比較，實驗組患者各時段血糖水平、HbA1c水平及AUCg含量均明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血糖、HbA1c水平及AUCg比較Tab.1 Comparison of blood glucose, HbA1c levels and AUCg between two groups pre-and ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 治療前后2組患者血清胰島素水平比較 治療后，2組患者的空腹胰島素無明顯變化；治療后，2組患者的餐后各時段胰島素水平均有明顯改善，與對照組比較，實驗組患者餐后30、60、120 min胰島素水平均明顯升高 (P<0.05)。見表2。

組別 例數時間FINS餐后30minINS餐后60minINS餐后120minINS對照組30治療前8.64±1.0415.93±2.8424.29±3.0422.83±2.96治療后7.67±1.0817.48±2.43*27.22±3.24*25.68±3.24*實驗組30治療前8.43±1.1515.74±2.1624.37±3.1822.53±2.85治療后7.38±1.0223.84±3.12*#29.57±4.05*#28.43±4.05*#

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 治療前后2組患者HOMA-β、HOMA-IR比較 治療后，2組患者的HOMA-β無明顯變化，差異無統計學意義；治療后，2組患者的HOMA-IR均明顯改善，與對照組比較，實驗組患者的HOMA-IR明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者HOMA-β、HOMA-IR比較Tab.3 Comparison of HOMA-β and HOMA-IR between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 治療前后2組患者的IRG、AUCi、AUCi/ AUCg比較 治療后，2組患者的IRG、AUCi、AUCi/AUCg均較治療前有明顯變化，與對照組比較，實驗組患者的IRG、AUCi、AUCi/ AUCg均明顯升高 (P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者的IRG、AUCi、AUCi/ AUCg比較Tab.4 Comparison of IRG, AUCi and AUCi/ AUCg between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 治療前后2組患者的血脂比較 治療后，2組患者的血脂較治療前明顯改善，與對照組比較，實驗組患者的血清TC、TG、LDL水平均明顯降低，血清HDL水平明顯升高(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后2組患者的血脂比較Tab.5 Comparison of blood fat of two groups between two groups pre-and post-treatment ±s,mmol/L)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

T2DM的發病機制主要為胰島素抵抗與胰島β細胞分泌功能受損兩方面[8]。胰島素抵抗是胰島素受體對胰島素的敏感性下降，不能與之正常結合發揮作用，與患者的肥胖、血脂異常、動脈硬化、衰老、各系統功能下降等有關。致病機制最初為肝糖生成增加、肌肉葡萄糖攝取減少引發的胰島素抵抗、胰島β細胞功能因胰島素分泌不足，餐后無法及時分泌胰島素從而出現餐后血糖升高[9]。因此，治療老年2型糖尿病應該側重于重塑胰島素的分泌模式，并同時改善胰島素抵抗。瑞格列奈是一種胰島素促泌劑，與磺脲類藥物不同，它是通過結合β細胞膜上特異性受體，關閉ATP依賴型K通道，打開鈣通道來促進胰島素分泌[10]，具有起效快、作用時間短的特點，餐時服用能夠恢復胰島素脈沖式的分泌，葡萄糖依賴性又大大降低了低血糖風險，但對胰島素抵抗的改善效果不明顯。珍芪降糖膠囊是中藥制劑，由珍珠、黃芪、生地黃、黃精、黃芩、天花粉、麥冬等藥物組成[11]。珍芪降糖膠囊中的珍珠能養陰清熱，黃芪長于補氣，生地善于養陰，黃精、天花粉、麥冬能滋陰增液、養陰潤燥，黃芩具有清肺胃之熱的功效，全方各藥搭配精當，相輔相成，具有益氣養陰、清熱生津之效。已有研究顯示[12]，珍芪降糖膠囊能夠降低T2DM患者空腹及餐后2h血糖，改善臨床癥狀。在本實驗中，通過觀察治療前后患者血糖水平、血清胰島素水平、β細胞功能相關指數以及血脂情況，探討瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊對老年T2DM患者的治療效果以及對β細胞功能的影響。

本研究結果發現，實驗組患者各時段血糖水平、HbA1c水平及AUCg含量均明顯降低對照組 (P<0.05)，表明瑞格列奈聯合珍芪降糖顆粒對老年T2DM患者的降糖作用優于單用瑞格列奈，而且并未出現血糖過低的情況。AUCg代表餐后機體血糖的總量，可用來評估藥物控制對餐后血糖的影響。HbA1c是血糖和血紅蛋白結合的產物，其在血液內存在時間長，受進食、抽血時間、糖代謝等因素的影響較小，能夠反映近一段時間內血糖控制情況，是糖尿病治療監測的重要指標[13]，本研究結果表明，瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊能夠更好地控制患者血糖水平。

正常的胰島素分泌模式分為2個時相，即第一時相和第二時相。第一時相是指急性胰島素反應，患者經過靜脈輸注葡萄糖，血糖升高的1～3 min內，胰島β細胞內的胰島素分泌顆粒立即釋放胰島素，使得胰島素分泌量迅速增加，臨床通常用早相分泌，也就是餐后或口服葡萄糖后30～45 min胰島素分泌情況，來評估第一時相分泌；第二時相是第2個胰島素分泌高峰，此時的胰島素來源于β細胞新合成[14]。在老年T2DM患者體內，主要存在的問題是第一時相分泌受損。第一時相分泌的胰島素在抑制肝糖異生、改善糖耐量方面至關重要，直接影響著餐后血糖水平的高低。本研究結果顯示，治療后，2組患者的空腹胰島素和HOMA-β無明顯變化；實驗組患者餐后30、60、120 min胰島素水平與對照組比較均明顯升高 (P<0.05)。研究表明，該亞型糖尿病的誘發因素是葡萄糖刺激胰島素分泌功能受損而不是β細胞量(β-cell mass)減少，潛在的功能改善的可能性與基線時β細胞量有關[15]，HOMA-β代表了基礎胰島素的分泌，表明瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊對基礎胰島素的影響不大，而對餐后胰島素的釋放有明顯的促進作用，這與瑞格列奈的作用關系密切。瑞格列奈能夠迅速作用于胰島β細胞膜上的K+通道，使得Ca2+內流進入細胞內，促進β細胞內胰島素顆粒的分泌。而實驗組患者的HOMA-IR與對照組比較明顯降低(P<0.05)，HOMA-IR是評估患者胰島素抵抗的指數，表明珍芪降糖膠囊具有改善胰島素抵抗的作用，能夠增強瑞格列奈的降糖效果，這也就解釋了2組患者空腹胰島素無明顯差異，而實驗組空腹血糖卻明顯低于對照組。

IRG是在糖負荷30 min內，胰島素變化與血糖糖水平變化的比值，是胰島素早期分泌的指數，可以評估胰島β細胞早相分泌的功能；AUCi是空腹-餐后120 min胰島素曲線下的面積，代表糖負荷之后，患者分泌胰島素的總量，用來評估胰島β細胞的反應性；AUCi/AUCg代表β細胞針對攝入的葡萄糖分泌相應胰島素的能力。本研究結果顯示，實驗組患者的IRG、AUCi、AUCi/AUCg與對照組比較均明顯升高(P<0.05)，表明瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊能夠明顯提高β細胞早相分泌的功能，恢復胰島素的正常分泌模式。

血脂異常是導致T2DM發生的獨立且重要的危險因素[16]，老年T2DM患者體內存在TC、TG、LDL升高，HDL降低，而且這些變化與胰島素不足關系密切。胰島素分泌減少，對脂肪分解產生脂肪酸的反應抑制作用減弱，同時促進脂肪組織攝取血中脂質的功能減弱，導致血液中TC、TG含量增加。LDL能夠將TC轉運到外圍組織，是導致動脈粥樣硬化的獨立因素。而HDL的作用與之相反，能夠起到抗動脈粥樣硬化的作用。本研究結果顯示，與對照組比較，實驗組患者的血清TC、TG、LDL水平均明顯降低，血清HDL水平明顯升高(P<0.05)，表明瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊能夠降低患者血脂水平，改善脂代謝紊亂情況，削弱其對于T2DM的促進作用。

本實驗通過對60例老年T2DM患者血糖水平、血清胰島素水平、β細胞功能相關指數以及血脂情況檢測結果進行分析，證實了瑞格列奈聯合珍芪降糖膠囊能夠明顯降低老年2型糖尿病患者的血糖、血脂水平，提高胰島β細胞的功能，促進餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗。在下一步研究中將進行分子機制方面研究，為本實驗所反映的現象做出進一步論證和分析。

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(編校：王冬梅)

Effect of repaglinide combined with Zhenqi Jiangtang Capsules on β cell function in elderly patients with type 2 diabetes mellitus

CHEN Ding, WENG Xue-yan

(General Department, Harbour Branch of Haikou People’s Hospital, Haikou 570311, China)

ObjectiveTo analyse the effect of repaglinide combined with Zhenqi Jiangtang Capsules on β cell function in elderly patients with type 2 diabetes mellitus.Methods60 elderly patients were collected from harbour branch of Hainan provincial People's hospital, who were diagnosed with type 2 diabetes mellitus . All patients were randomly divided into experimental group and control group, 30 cases in each group, 2 groups of patients were given control diet, moderate exercise, and other conventional adjuvant therapy. Control group was treated with repaglinide orally on the basis of routine adjuvant treatment, 1 mg/times, three times per day,experimental group were given Zhenqi Jiangtang Capsules based on the treatment in control group,4 grains/times,three times per day.Both groups were treated for 4 weeks, after the end of treatment, blood glucose levels,serum insulin levels,β cell function and serum lipids in all patients were detected.ResultsAfter treatment, compared with control group, the levels of blood glucose, HbA1c and AUCg in experimental group were significantly lower (P<0.05);the insulin levels 30 min，60 min, 120 min after meal were significantly higher (P<0.05);the HOMA-IR of patients was significantly lower(P<0.05);IRG, AUCi and AUCi/ AUCg were significantly higher (P<0.05);the serum TC, TG, LDL levels were significantly lower, serum HDL levels were significantly higher(P<0.05).ConclusionRepaglinide combined with Zhenqi Jiangtang Capsules can significantly reduce the blood glucose and lipid levels in elderly patients with type 2 diabetes, improve the function of pancreatic beta cells, promote postprandial insulin secretion and improve insulin resistance.

repaglinide; Zhenqi Jiangtang Capsules; type 2 diabetes mellitus; β cell function;elder

陳鼎，男，本科，主治醫師，研究方向：老年病，內科，E-mail：f839330612@sina.com。

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1005-1678(2015)08-0136-04