術前抗病毒治療對HBV-DNA陰性的肝細胞癌患者圍手術期HBV再激活及術后肝功能的影響

陳潔，吳飛翔，白濤，王小波，劉軍杰，黎樂群

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 肝膽外科，廣西 南寧 530021)

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術前抗病毒治療對HBV-DNA陰性的肝細胞癌患者圍手術期HBV再激活及術后肝功能的影響

陳潔，吳飛翔，白濤，王小波，劉軍杰，黎樂群Δ

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 肝膽外科，廣西 南寧 530021)

目的 探討術前抗病毒治療對乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA)陰性的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者圍手術期HBV再激活及術后肝功能的影響。方法 74例術前HBV-DNA陰性，首診為肝細胞癌且可行開放性肝切除術的患者，根據是否抗病毒治療分為2組：抗病毒組20例術前3天抗病毒治療，未抗病毒組54例，術前不服用抗病毒藥物，2組患者術后恢復進食后使用抗病毒藥物。2組患者于術前、術后第3、7d檢測肝功能指標及HBV-DNA，HBV-DNA陽性(HBV-DNA>500 IU/mL)為激活，陰性為未激活，并比較激活組與未激活組的術前、術后第3、7天的肝功能指標變化。結果 全組患者HBV激活率為21.6%(16/74)；術前未抗病毒組激活率27.7%(15/54)，抗病毒組激活率5.0%(1/20)，2組激活率差異有統計學意義(P<0.035)。Logistic回歸顯示：術前未抗病毒治療是HBV術后再激活的獨立危險因素(OR=13.952，95%置信區間：1.358～143.379，P=0.027)?？共《窘M術后第3、7d白蛋白(albumin，ALB)較未抗病毒組恢復好，差異有統計學意義(P值分別為0.035，0.043)，術后第7天激活組ALB、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)較未激活組恢復較差(P值分別為0.016、0.048)。結論 術前未抗病毒治療是HBV-DNA陰性的HCC患者術后HBV再激活的獨立危險因素，術前抗病毒治療夠有效抑制術后HBV再激活，加快術后肝功能恢復。

乙型肝炎病毒DNA；肝細胞癌；再激活；抗病毒治療

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)在中國是常見的惡性腫瘤之一，且多為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。目前肝細胞癌的首選治療方法仍是手術治療，但HCC術后5年內復發率高達50%～70%[1-2]，HBV-DNA載量持續高水平是HCC術后復發的重要原因，且HBV術后再激活是HCC術后復發的獨立危險因素之一[3]。術前HBV-DNA陽性的接受肝切除手術后HBV出現再激活，抗病毒治療有效抑制HBV再激活[4]，專家建議HBV-DNA陽性術前應給予抗病毒治療[5]。然而HBV-DNA陰性患者接受手術后HBV能否再激活不容忽視[6]，術前是否抗病毒治療國內外指南尚無定論[7-8]。因此，本研究采用前瞻性研究方法探索HBV-DNA陰性患者接受肝切除手術后HBV是否會再激活及可能影響再激活的因素，進一步探討抗病毒治療能否有效抑制術后HBV再激活及對圍手術期肝功能的影響，以期提高原發性肝癌患者手術后的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月～2014年12月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科接診肝細胞癌患者74例，男性64例，女性10例，其中抗病毒治療組20例，男性18例，女性2例，未抗病毒組54例，男性46例，女性8例。所有患者均有病理確診，符合臨床診斷標準，術前檢測乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性，乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA)陰性。本研究獲得患者知情同意，并得到醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 術前1天所有患者于空腹狀態下抽取外周靜脈血，檢測肝功能指標，包括：總膽紅素(total bilirubin，TBI)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、HBV-DNA載量。HBV-DNA最低檢測值為500 IU/mL。術后第3天抽取空腹非抗凝外周血2 mL復測HBV-DNA載量，術后第3天、7天各抽靜脈血3 mL復查肝功能指標。

根據是否抗病毒治療分為抗病毒組(術前3天開始抗病毒治療，術后恢復進食后繼續抗病毒治療)和未抗病毒組(不使用任何抗病毒藥物，術后恢復進食后使用抗病毒藥物)?？共《舅幬镞x用恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴公司，國藥準字H20100019)0.5 mg/次，1次/天，口服。根據術后檢測激活指標分為激活組(術后檢測HBV-DNA>500 IU/mL即為再激活[9])和未激活組(術后檢測HBV-DNA<500 IU/mL)。第3天肝功能差值：術后第3天肝功能指標減去術前肝功能指標；第7天肝功能差值：術后第7天肝功能指標減去術前肝功能指標。

2 結果

2.1 術后2組患者HBV激活率比較 術后檢測HBV-DNA載量，全組患者中，HBV激活率為21.6%(16/74)，未抗病毒組激活率27.7%(15/54)，抗病毒組激活率5.0%(1/20)，2組激活率差異有統計學意義(P=0.035)。見表1。

表1 術后2組患者HBV激活率比較Tab.1 Comparison of HBV reactivation between two groups

2.2 Logistic回歸分析 術前未抗病毒治療是HBV再激活的獨立危險因素(OR=13.952，95%置信區間：1.358～143.379，P=0.027)。

2.3 肝功能差值比較

2.3.1 抗病毒組與未抗病毒組術后第3天、第7天肝功能差值比較：抗病毒組術后第3、7 d ALB較未抗病毒組恢復好，差異有統計學意義(P值分別為0.035，0.043)，其余肝功能指標差值差異無統計學意義。見表2。

表2 抗病毒與未抗病毒組術后第3、7天肝功能指標差值比較Tab.2 Comparison of difference value of liver function indexes between antiviral therapy and non-antiviral therapy at 3rd, 7th day

2.3.2 激活組與未激活組術后第3天、第7天肝功能指標差值比較：術后第7天激活組ALB、ALT較未激活組恢復較差(P值分別為0.016、0.048)，其余肝功能指標差值差異無統計學意義。見表3。

表3 激活組與未激活組術后第3、7天肝功能差值比較

3 討論

近年來，隨著手術理念的轉變和設備的更新，原發性肝癌患者的預后得到改善，然而肝癌的高復發率仍然是困擾臨床醫生的一個重大問題。研究表明HBV相關HCC患者在接受化療、免疫抑制治療、放射治療過程中容易再激活[11]。HBV相關HCC接受肝動脈灌注化療栓塞術，射頻消融術，肝切除、肝移植同樣能夠再激活[12]，阻止HBV相關HCC患者HBV術后再激活引起廣泛重視。

本研究共納入74例HBV-DNA陰性的HCC患者，均接受肝癌切除手術，術后出現HBV再激活16例，其中未抗病毒組激活率27%(15/54)，抗病毒組激活率5.0%(1/20)，2組激活率存在顯著差異。術前是否需要抗病毒治療等問題，專家建議：HBV相關性HCC患者檢測HBV-DNA陽性，均應給予NAs抗病毒治療。HBV相關性HCC檢測HBV-DNA陰性患者接受經導管動脈化療栓塞、放射治療或全身化療時，應高度重視HBV 的再激活，并密切監測HBV-DNA[13]。

手術打擊能夠使HBV再激活，然而引起HBV再激活是多因素作用的結果，研究發現腫瘤直徑、門靜脈癌栓、肝纖維化程度、手術方式、創傷程度、麻醉方式、術中輸血、術后抗病毒治療等指標與術后再激活有關[14-17]。多因素分析顯示未抗病毒治療是術后HBV再激活的可能獨立危險因素?？共《局委熓荋BV再激活的保護因素。

HBV再激活加重肝功能損傷，增加肝功能衰竭風險[18-19]，影響術后肝功能恢復，且增加肝癌術后復發率，縮短患者生存期。近年來圍手術期抗病毒開始被重視，恩替卡韋以其快速，強效的抗病毒作用，已成為專家建議及指南推薦圍手術期用藥[20]，多項研究表明術前應用恩替卡韋能夠有效抑制乙肝病毒再激活，改善術后肝功能，降低腫瘤復發，延長生存期[21]。

本實驗研究發現2組患者術后第3天肝功能差值指標差異無統計學意義，術后第7天ALB差值(P=0.016)、ALT差值(P=0.048) 差異存在統計學意義。激活組較未激活ALB及ALT恢復較差?？紤]術后3天ALT變化主要與手術打擊有關[22]，術后3天內給予外源性人血白蛋白支持治療，影響術后3天統計結果。術后乙肝病毒再激活影響ALB及ALT的恢復。抗病毒組與未抗病毒組術后第7天ALB差值差異存在統計學意義(P=0.043)，抗病毒組術后白蛋白(ALB)恢復較好，抗病毒治療加快術后肝功能恢復。

本研究表明HBV-DNA陰性的HCC患者術后HBV能夠再激活，術前未抗病毒治療是HBV-DNA陰性的HCC患者術后再激活的獨立危險因素。術前抗病毒治療使用恩替卡韋能夠有效抑制術后HBV再激活，加快術后肝功能恢復，不同抗病毒藥物的作用已有不少研究[23-24]，本次研究因樣本量不大未做比較，可以在以后的研究中進行完善。

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(編校：王儼儼)

Effect of preoperative antiviral therapy on HBV reactivation and postoperative liver function in perioperative patients with HBV-DNA-negative hepatocellular carcinoma

CHEN Jie, WU Fei-xiang, BAI Tao, WANG Xiao-bo, LIU Jun-jie, LI Le-qunΔ

(Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

ObjectiveTo explore the effect of preoperative antiviral therapy on hepatitis B virus (HBV) reactivation and postoperative liver function in perioperative patients with HBV-DNA-negative hepatocellular carcinoma(HCC).Methods74 patients with preoperative HBV-DNA-negative scheduled which were analyzed. Patients were divided into two groups according to antiviral therapy or not: 20 cases in antiviral treatment group received antiviral therapy for three days, 54 cases in non-antiviral teatment group did not receive antiviral therapy, and both groups received antiviral therapy after post-operative resuming to diets. The indicators of liver function and HBV-DNA levels were detected on pre-operative, post-operative 3rdand 7thday in two groups, and HBV-DNA-positive (HBV-DNA>500 IU/mL) was defined as reactivation, conversely as inactivation. The indicators of liver function on pre-operative, post-operative 3rdand 7thday were compared between reactivation group and inactivation group.ResultsThe reactivative rate was 21.6%(16/74) in all patients; 27.7%(15/54) in pre-operative non-antiviral teatment group, 5.0%(1/20) in antiviral teatment group, and there was significant differences in reactivative rate between two groups (P=0.035). The results of Logistic regression showed that pre-operative nonantiviral therapy was an independent risk factor of post-operative HBV reactivation (OR=13.952，95% confidence interval[CI]：1.358-143.379，P=0.027). The recovery of albumin (ALB) on post-operative 3rd, 7thdays in antiviral treatment group was faster than those in nonantiviral treatment group,respectively (P=0.035，0.043). The recovery of ALB and alanine aminotransferase (ALT) on post-operative 7thday in reactivation group were slower than those in inactivation group, respectively (P=0.016, 0.048).ConclusionThe pre-operative nonantiviral therapy is an independent risk factor of post-operative HBV reactivation in patients with HBV-DNA-negative HCC. The pre-operative antiviral therapy could inhibit post-operative HBV reactivation effectively and accelerate the post-operative recovery of liver function.

hepatitis B virus-DNA; hepatocellular carcinoma; reactivation; antiviral therapy

國家自然科學基金(81260088)；廣西科技廳資助項目(GK2013-13-b-01)；廣西衛計委自籌課題(Z2015570)

陳潔，男，博士，講師，研究方向：肝膽胰疾病的診斷與治療，E-mail：903488911@qq.com；黎樂群，通信作者，男，博士、博士生導師、教授，研究方向：肝膽胰疾病的診斷與治療，E-mail:lilequn2012@163.com。

R735.7

A

1005-1678(2015)11-0049-04