吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9及雌激素影響研究

曲靚靚，王晶，王芳

(1.遼寧醫學院附屬第一醫院 腫瘤科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧省錦州市中心醫院 婦產科，遼寧 錦州 121000；3.遼河石油勘探局康復醫院 康復一科，遼寧 葫蘆島 125100)

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吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9及雌激素影響研究

曲靚靚1Δ，王晶2，王芳3

(1.遼寧醫學院附屬第一醫院 腫瘤科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧省錦州市中心醫院 婦產科，遼寧 錦州 121000；3.遼河石油勘探局康復醫院 康復一科，遼寧 葫蘆島 125100)

目的 探究吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者雌激素受體(estrogen receptor，ER)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)及雌激素影響。方法 收集遼寧醫學院附屬第一醫院腫瘤科收治的乳腺癌患者93例，根據隨機對照表分為對照組和試驗組。2組患者均實施乳腺癌手術，術后對照組采用順鉑化療方案，第一天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，21 d為1個療程，連續用藥6個療程；試驗組采用順鉑聯合吉西他濱化療，第1天和第8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱，第3～5天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，每28天為1個周期，連續用藥2周期，治療結束后對比分析2組臨床療效及雌激素受體(estrogen receptor，ER)、MMP-9、雌激素水平、不良反應發生率。 結果 與治療前比較，治療后2組患者血清ER、MMP-9、雌酮(estrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2)水平降低(P<0.05)，FSH、LH水平升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，試驗組患者的血清ER、MMP-9、E1、E2水平較低(P<0.05)，FSH、LH水平較高(P<0.05)；試驗組不良反應發生率為6.38%，對照組為15.22%，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義。結論 吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者療效顯著，可改善臨床癥狀，并能顯著降低患者血清ER、MMP-9、E1、E2水平、提高FSH、LH水平。

吉西他濱；順鉑；Ⅲ期乳腺癌患者；ER；MMP-9；雌激素

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,好發于40～60歲的女性[1]，發病機制為乳腺上皮細胞在多種致癌因子作用下，發生基因突變，致使細胞增生失控，乳房腺上皮細胞的多種致癌因子誘導基因突變[2]，無限增殖的癌細胞侵蝕正常組織，破壞乳房結構，患者出現乳腺腫塊、乳腺疼痛、乳頭溢液等主要癥狀。Ⅲ期乳腺癌患者癌腫增多超過5 cm，周圍存在廣泛粘連，免疫治療是繼傳統化療、放療、內分泌治療等非手術治療之后的乳腺癌重要治療方法[3]，但大部分Ⅲ期乳腺癌患者仍出現復發以及轉移，需要進行化療、放療和手術等二次治療，令患者痛苦難忍。有研究顯示[4]，吉西他濱聯合順鉑對復發轉移性乳腺癌療效較好，本研究選取93例Ⅲ期乳腺癌患者，探討吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9及雌激素影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年11月～2015年8月腫瘤科收治的乳腺癌患者93例，均為女性患者，按國際抗癌協會TNM臨床分期均屬于Ⅲ期，年齡23～45歲，平均年齡(33.74±3.76)歲，其中38例導管癌，35例浸潤性導管癌，11例浸潤性小葉癌，9例未分化癌。采用隨機數字分配法，隨機分配為試驗組與對照組，其中試驗組47例，年齡26～45歲，平均年齡(34.85±4.22)歲；對照組46例，年齡23～41歲，平均年齡(33.58±3.85)歲，2組患者年齡、體重、病程、病理類型以及病情等一般資料差異無統計學意義。本實驗經本院醫學倫理協會批準，全程跟蹤隨訪。

納入標準：①診斷符合《中國進展期乳腺癌共識指南》[5]中Ⅲ期乳腺癌的診斷標準具備以下臨床特點：乳房內腫塊Ⅲ度硬度、乳腺疼痛、乳頭溢液、乳頭改變、皮膚改變、腋窩淋巴結腫大等癥狀；②X線檢查顯示腫塊、結節病變、鈣化影以及皮膚增厚征群，導管影改變，超聲顯像檢查顯示癌腫向周圍侵潤形成回聲帶，皮膚增厚或凹陷；③CT檢查、腫瘤標志物、組織活檢等實驗室檢查均確診為乳腺癌Ⅲ期；④患者自愿參與本實驗，并簽署知情同意書。排除標準：①藥物過敏史，接受免疫抑制劑治療的患者，乙肝、艾滋病等嚴重傳染性疾病患者；②嚴重呼吸循環系統、慢性消化系統疾病以及嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③惡性腫瘤、癲癇等神經系統疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均實施乳腺癌手術，根據患者病情選擇手術方式，術前維持麻醉，術中心率、血壓、動脈血氧飽和度等均保持正常范圍，呼氣末二氧化碳分壓維持在30～35 mmHg。術中1 h進行清掃腋窩淋巴結，手術縫合皮膚停止用藥，術后給予肌松拮抗劑，誘導患者恢復意識和自主呼吸，拔除氣管插管。術后對照組采用順鉑(云南生物谷藥業股份有限公司，國藥準字H20043888)化療方案，第一天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，21 d為1個療程，連續用藥6個療程。試驗組應用順鉑聯合吉西他濱化療，第1天和第8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱，第3～5天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，每28天為1周期，連續用藥2周期，化療前給予地塞米松和5羥色胺受體阻斷劑預防消化道反應。

1.2.2 觀察指標

① 療效評定標準：根據世界衛生組織推薦《實體瘤療效評價標準》[6]，療效評定標準如下，治療結束后病灶完全消失，乳腺疼痛、乳頭溢液、皮膚凹陷、腋窩淋巴結腫大等臨床癥狀和體征完全消失為顯效；最大徑之和縮小≥30%，臨床癥狀和體征明顯改善為有效；頭顱CT或MRI發現新病灶，臨床癥狀和體征無改善或加重，最大徑之和縮小不足30%或增大為無效。記錄并分析總有效率，總有效率=[(顯效例數+有效例數)/本組患者例數]×100%。

② 2組患者ER、MMP-9、雌激素水平檢測：于患者治療前后采取空腹外周靜脈血3 mL，置于無菌無抗凝管內，靜置30 min，3000 r/min離心15 min，取上清液，收集其血清標本于-70 ℃冰柜內冷凍保存。實驗時，取出并進行解凍，采用日本日立7170全自動生化儀，實施ELISA法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)水平，實施雙抗體夾心(ELISA)法檢測患者血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，實施放射免疫檢測技術(ELISA)法檢測患者血清雌酮(estrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone ，FSH)與促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平。

2 結果

2.1 2組患者治療后療效比較 與對照組治療后相比，試驗組臨床總有效率較高(χ2=4.18，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups post-treatment[n(%)]

*P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者血清ER、MMP-9水平比較 治療前2組患者血清ER、MMP-9水平比較差異無統計學意義；治療后2組血清ER、MMP-9水平下降(P<0.05)；與對照組治療后比較，試驗組血清ER、MMP-9水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清ER、MMP-9水平比較Tab.2 Comparison of ER, MMP-9 between two groups pre- and post-treatment ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 雌激素水平比較 治療前2組患者血清E1、E2、FSH、LH水平比較差異無統計學意義；治療后2組血清E1、E2水平下降(P<0.05)，FSH、LH水平上升(P<0.05);與對照組治療后相比，試驗組血清E1、E2水平較低(P<0.05)，FSH、LH水平較高(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后雌激素水平比較 ±s)Tab.3 Comparison of estrogen between two groups pre- and ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 安全性評價 試驗組出現1例頭痛，1例惡心嘔吐，1例皮膚色素沉著，總不良反應發生率為6.38%(3/47)；對照組出現2例頭痛、1例血肌酸酐輕度上升、2例惡心嘔吐，2例皮疹，總不良反應發生率為15.22% (7/46) ，2組不良反應比較，差異無統計學意義(χ2=1.89，P>0.05)。

3 討論

乳腺癌是導致婦女死亡最常見的惡性腫瘤之一,死亡比例占所有婦女癌癥的17%,死亡率居女性各類惡性腫瘤的首位[7]。Ⅲ期乳腺癌患者的癌細胞突變并喪失正常細胞功能，癌細胞脫落隨著血行轉移以及淋巴結等通路轉移至全身，使乳腺癌臨床治愈越發困難，病情容易反復。本實驗針對Ⅲ期乳腺癌患者選取手術治療聯合化療的方案，控制病情，有效預防癌細胞復發轉移，改善患者身體狀況，試驗組化療方案本研究選擇當今熱議的吉西他濱聯合順鉑治療。吉西他濱(dFDC, 2-二氟脫氧胞苷)是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥[8]，參與DNA合成和修復過程，對脫氧核苷酸的生成具有影響作用，臨床應用于中、晚期非小細胞肺癌的治療。本研究顯示，治療后與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高，患者出現的不良反應均為一過性可耐受，經對癥處理后均恢復。證實吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者的臨床療效明顯優于單用順鉑治療，有效改善患者的臨床癥狀，安全性高。

雌激素是女性相關的重要內分泌指標，對機體內分泌紊亂，尤其是雌激素分泌過多，孕激素以及黃體酮分泌量降低，誘發的乳腺上皮細胞、纖維組織增生以及乳腺癌變具有診斷作用。ER是診斷和治療乳腺癌的分子標志和靶點[9]，廣泛存在于乳腺內，可與激素發生特異性結合，組成雌激素-受體復合物，發揮其生物學效應。曾有研究顯示，乳腺增生以及乳腺癌的發生伴隨著ER水平的升高[10]。基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase- 9, MMP- 9)是Ⅳ型膠原酶糖化形成的促炎蛋白酶，具有降解和重塑細胞外基質的功能，維持細胞外基質的動態平衡，對腫瘤具有監測作用，體內的含量與腫瘤嚴重程度呈正相關。研究顯示，治療后與對照組相比，試驗組血清E1、E2水平較低，FSH、LH水平較高，ER、MMP-9水平較低(P<0.05)，證實吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者顯著降低患者血清ER、MMP-9、E1、E2水平、提高FSH、LH水平，抑制癌細胞轉移擴散，阻止病情進展。

本實驗通過對本院腫瘤科收治的乳腺癌93例患者臨床療效、ER、MMP-9、雌激素、不良反應進行研究，證實了吉西他濱聯合順鉑對Ⅲ期乳腺癌患者療效顯著，可改善臨床癥狀，并能顯著降低患者血清ER、MMP-9、E1、E2水平、提高FSH、LH水平，適宜臨床推廣。

[1] 李秋云. Pak1基因在乳腺癌組織中的表達及臨床意義[J]. 重慶醫學， 2010：646-649.

[2] 周長鑫. 趨化因子受體5及其基因多態性與乳腺浸潤性導管癌相關性的研究[D]. 泰安：泰山醫學院，2010.

[3] 李榮國， 趙悅， 馬曉(綜述)，等. 乳腺癌免疫治療的研究進展[J]. 中國普通外科雜志，2013，22(11)：1484-1489.

[4] 劉先領，曾惠愛，馬芳，等.吉西他濱聯合順鉑治療復發轉移性乳腺癌的療效觀察[J]. 腫瘤防治研究， 2011，38(9)：1055-1057.

[5] 中國女醫師協會臨床腫瘤學專業委員會. 中國進展期乳腺癌共識指南(CABC 2015)[J]. 癌癥進展， 2015(3)：223-245.

[6] 劉秋華， 林榕波. 實體瘤療效評價標準(RECIST)指南1.1版[C]//第十二屆全國臨床腫瘤大會暨2009年CSCO學術年會. 2009.

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[8] 張明宛，郭坤元，許曉軍. 吉西他濱應用于非霍奇金淋巴瘤的研究進展[J]. 實用醫學雜志， 2014，30(16)：2680-2682.

[9] 廉馨，史丹，李洪艷. 新型雌激素受體ER-α36與乳腺癌[J]. 中國生物化學與分子生物學報， 2015，31(1)：34-37.

[10] 張曉梅，趙陸，劉鵬，等. 乳腺增生和乳腺癌中ER、PR、CerbB-2和P53表達差異的臨床意義[J]. 浙江臨床醫學，2009，11(9)：902-905.

(編校：王冬梅)

Effect of gemcitabine combined with cisplatin on ER, MMP-9 and estrogen in patients with stage III breast cancer

QU Liang-liang1Δ, WANG Jing2, WANG Fang3

(1. Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China; 2. Department of Obstetrics and Gynecology,Jinzhou Central Hospital of Liaoning Province, Jinzhou121000,China;3.Department of Rehabilitation, Rehabilitation Hospital of Liaohe Petroleum Exploration Bureau, Jinzhou125100,China)

ObjectiveTo explore the effect of gemcitabine combined with cisplatin on ER, MMP-9 and estrogen in patients with stage III breast cancer.Methods93 patients with breast cancer were collected and randomly divided into control group and experimental group.Two groups were all under breast cancer surgery, control group was treated with cisplatin chemotherapy,1st day of intravenous infusion of cisplatin 90 mg/m2, 21 days for a course of treatment, continuous treatment of 6 courses. Experimental group were treated with cisplatin combined with gemcitabine chemotherapy, 1st and 8th days of intravenous infusion of 1000 mg/m2gemcitabine, 3～5d, intravenous drip of cisplatin 90 mg/m2, every 28 days a cycle, continuous administration of 2 cycles,After treatment, the clinical efficacy of the two groups, the level of ER, MMP-9, estrogen and the incidence of adverse reactions were compared.ResultsCompared with before treatment,the levels of serum MMP-9,E1, E2, ER were decreased (P<0.05), and the level of LH and FSH were increased (P<0.05) of two group post-treatment.Compared with control group post-treatment, the levels of serum ER, MMP-9,E1, E2 were lower in experimental group (P<0.05), and the LH and FSH levels were higher (P<0.05).The incidence of adverse reactions of experimental group was 6.38%, and control group was 15.22%, the incidence of adverse reactions in the two groups was no significant difference.ConclusionGemcitabine combined with cisplatin in the treatment of patients with breast cancer has a significant effect, and can improve the clinical symptoms, reduce the serum ER, E1, MMP-9, E2 levels, improve FSH, LH level.

gemcitabine; cisplatin; Ⅲ breast cancer patients; ER; MMP-9; estrogen

曲靚靚，通信作者，女，本科，副主任護師，護士長，研究方向：腫瘤護理，E-mail：1417139@qq.com。

R655.8

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1005-1678(2015)12-0046-03