化療對晚期肺癌患者凝血、纖溶、血小板及腫瘤標志物變化研究

王健，廖珩，付偉

(河北省唐山市工人醫院 腫瘤介入科，河北 唐山 063000)

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化療對晚期肺癌患者凝血、纖溶、血小板及腫瘤標志物變化研究

王健，廖珩，付偉

(河北省唐山市工人醫院 腫瘤介入科，河北 唐山 063000)

目的 探討化療對晚期肺癌患者凝血、纖溶、血小板及腫瘤標志物影響及其意義。方法 選取2013年8月～2015年2月于腫瘤科已確診為晚期肺癌的患者21例，同期選取20例在體檢中心體檢健康的正常人作為對照，實驗組行化療治療，檢測實驗組患者化療前后和對照組凝血纖溶系統各指標水平的變化，并分析其臨床意義。結果 與實驗組化療前比較，化療后患者凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)及凝血酶時間(thrombin time，TT)水平較低，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)濃度水平較高(P<0.05)；血漿蛋白(protein C，PC)，游離蛋白S(free protein s，FPS)水平較低，D-二聚體(D-dimer，D-D)，纖溶酶原激活劑抑制物-I(plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-I)濃度水平較高(P<0.05)；血小板計數(platelet count，PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)水平較低(P<0.05)；癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細胞角蛋白(cytokeratin 19 fragment ，CYFRA21-1)、碳水化合物抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平較低(P<0.05)。結論 化療對晚期肺癌患者凝血系統具有促進增強作用，對纖溶系統具有抑制作用，對腫瘤標志物具有降低作用。

晚期肺癌；凝血纖溶系統；化療；血小板；腫瘤標志物

肺癌是近年來發病率和死亡率增長速度最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。據相關流行病學統計發現，肺癌發病和死亡均居惡性腫瘤發病和死亡的第一位，分別占惡性腫瘤發病率和死亡率的25.91%和33.29%[1]，女性發病率和死亡率占第二位。肺癌的發病原因目前仍未完全明確，但調查顯示，吸煙者的發病率明顯高于不吸煙者，發病頻數與吸煙量及吸煙年限有顯著關系。當吸煙危險指數≥400時[2]，肺癌發生的危險度明顯增加，且年齡越小的吸煙者，其患肺癌的幾率越高。肺癌臨床主要以手術治療以及化療方法為主，晚期肺癌患者現凝血、纖溶系統紊亂導致的靜脈血栓栓塞癥(VTE)是肺癌患者的主要并發癥，發生率約為20%左右，并且是導致患者死亡的主要原因之一。大量臨床數據證明[3-4]，化療是導致肺癌患者并發靜脈血栓栓塞癥的主要危險因素，但化療又是治療晚期肺癌的主要方法，由此可見明確2者之間的關系對晚期肺癌的治療具有重要意義。因此，本研究通過對晚期肺癌患者凝血纖溶系統相關指標進行分析研究，以探討晚期肺癌患者凝血纖溶系統的變化以及化療對其的影響，為晚期肺癌患者的診斷和治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源選擇2013年8月～2015年2月于河北省唐山工人醫院腫瘤科以肺癌晚期為診斷而收入院的患者21例作為實驗組，同期選取20例在我院體檢中心體檢健康的正常人作為對照組，2組研究對象的年齡均在20～75歲。其中實驗組男性12例，女性9例，平均年齡(51.23±7.44)歲；病理分型：小細胞肺癌患者7例，非小細胞肺癌患者6例，其中腺癌4例、鱗癌4例；臨床分期(按TNM分期標準)：ⅢA期7例，ⅢB期10例，Ⅳ期4例；所有晚期肺癌患者其臨床及影像學診斷均符合診斷標準，均已喪失手術治療機會。對照組男性10例，女性10例，平均年齡(49.72±7.25)歲?；颊吆炇鹬橥鈺⒂晌以簜惱韰f會跟蹤隨訪。

診斷及排除標準：參照2011年中華醫學會第五屆全國胸部腫瘤及內窺鏡學術會議論《NCCN及ASCO非小細胞肺癌指南解讀》[5]中關于晚期肺癌的診斷標準而擬定以下納入標準：①初次入院并診斷為肺癌者；②年齡在45～70歲之間者；③為肺癌晚期失去手術機會并自愿同意接受化療者；④實驗前1個月內未用過任何相關抗凝或促凝藥物者；⑤患者或其家屬同意并自愿參與本實驗。排除標準：①不愿參與本研究或不符合診斷標準者；②同時患有慢性阻塞性肺疾病等影響凝血、纖溶系統指標者；③近3個月內有手術史者；④同時患有其他系統腫瘤者；⑤患有艾滋病等具有較重傳染性疾病患者；⑥合并有嚴重心、腎功能不全疾病患者；⑦患有精神類疾病不能配合研究者。

1.2 研究方法 所有晚期肺癌患者嚴格按照《ASCO不可手術切除的非小細胞肺癌治療指南——2003新版推薦指南》[6]中關于晚期肝癌的治療標準予以治療：進行NP方案化療，順鉑注射液(錦州九泰藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20033936)70 mg/(m2.d)，分3次使用；長春瑞濱注射液(江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20031377)25 mg/(m2.d)，與第1、8天使用。在治療過程中，如并發其他臨床癥狀，均予相應的對癥處理。以4周為1個周期進行治療，共化療2個周期。

1.3 觀察指標及檢測方法 比較對照組和實驗組化療前后血清中凝血系統、纖溶系統、血小板及肺癌腫瘤標志物濃度水平變化比較研究。

血清采集：實驗組患者化療前、化療后及對照組均空腹采集5mL肘靜脈血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝，于室溫下用水平離心機以3000 r/min離心20 min，待離心結束后將上層血清裝入EP管中，放入-80 ℃冰箱中保存備用。所有健康對照者均同期空腹采集5 mL肘靜脈血做一次同樣處理。

凝血系統指標檢測：本研究采用本院檢驗科全自動血凝儀檢測所有研究對象凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)及凝血酶時間(thrombin time，TT)及血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)濃度水平。

纖溶系統指標檢測：本研究采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測；所有研究對象血清中D-二聚體(D-dimer，D-D)、血漿蛋白(protein C，PC)、纖溶酶原激活劑抑制物-I(plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-I)、游離蛋白S(free protein s，FPS)濃度水平(試劑盒均由鄭州安塞生物科技有限公司提供，其操作方法按照說明書嚴格操作)。

血小板參數測定：本研究采用本院檢驗科全自動血液分析儀(OLYMPUSAU5400)檢測所有研究對象血清中血小板計數(platelet count，PLT)、血小板壓積( platelet hematocrit，PCT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)水平。

腫瘤標志物指標檢測：本研究采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測所有研究對象血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細胞角蛋白(cytokeratin 19 fragment ，CYFRA21-1)、碳水化合物抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)等腫瘤標志物指標的濃度水平(試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供，其操作方法按照說明書嚴格操作)。

以上所有操作均由本院檢驗科專業人員負責操作。

2 結果

2.1 實驗組化療前后及對照組凝血系統指標水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時 PT、APTT、TT水平低于正常對照組，血清FIB濃度水平高于正常對照組(P<0.05)；經過化療后，實驗組患者PT、APTT、TT水平低于化療前，血清FIB濃度水平高于化療前(P<0.05)。見表1。

表1 實驗組化療前后及對照組凝血系統指標水平比較±s)Tab.1 Comparison of coagulation system index of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

2.2 實驗組化療前后及對照組纖溶系統指標水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時血清 PC、FPS水平低于正常對照組，血清D-D、PAI-I濃度水平高于正常對照組(P<0.05)；經過化療后，實驗組患者 PC、FPS水平低于化療前，血清D-D、PAI-I濃度水平高于化療前(P<0.05)。見表 2。

表2 實驗組化療前后及對照組纖溶系統指標水平比較±s)Tab.2 Comparison of fibrinolytic system index of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

2.3 實驗組化療前后及對照組血清血小板參數水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時血清 PLT、PCT、PDW水平均高于正常對照組(P<0.05)；經過化療后，實驗組患者血清 PLT、MPV、PDW水平均低于化療前和對照組。差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 實驗組化療前后及對照組血清血小板參數水平比較±s)Tab.3 Comparison of serum platelet parameters of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

2.4 實驗組化療前后及對照組血清肺癌腫瘤標志物水平比較 本研究顯示，晚期肺癌患者入院時血清 CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125水平均高于正常對照組(P<0.05)；經過化療后，實驗組患者血清 CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125水平均較化療前有所降低。差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 實驗組化療前后及對照組血清肺癌腫瘤標志物水平比較±s)Tab.4 Comparison of tumor markers of lung cancer of two ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment

3 討論

肺癌是我國較為常見的惡性腫瘤之一，其高發病率、高死亡率的特點嚴重危害我國人民的健康和生命，足以引起人們的重視?；熓峭砥诜伟┑闹饕委煼椒?，90%以上的晚期肺癌需要接受化療治療，能有效延長患者生存和改善生活質量。但是，化療除能殺死腫瘤細胞外，對人體正常細胞也有損害，現已證實[7]，抗癌藥物對骨髓具有較強的抑制作用，使粒細胞及血小板降低，從而影響了藥物劑量強度的提高和化療計劃的完成。腫瘤患者血液呈高凝狀態，易形成血栓，且腫瘤細胞膜可產生凝血酶，引起血小板粘附與聚集而發生靜脈血栓。文獻證明，晚期肺癌患者PT、APTT、TT時間明顯延長[8]，可見晚期肺癌患者存在著凝血功能失常，其患DVT的風險較正常人高出4.5倍左右，接受化療的晚期肺癌患者其患VTE的幾率更高。

本研究結果發現，化療對晚期肺癌患者凝血系統具有明顯促進其增強作用。表1表明，實驗組患者在化療前，其凝血系統PT、APTT、TT時間均低于正常對照組，FIB高于正常對照組，說明晚期肺癌患者已經出現高凝狀態，這一結果與其他學者得出的晚期癌癥患者凝血功能紊亂的結果達到一致性。實驗組患者化療結束后，其PT、APTT、TT時間較化療前又有降低，差異有統計學意義，可見化療對晚期肺癌患者凝血系統具有明顯促進其增強的作用，其原因可能與化療過程中血管內皮的損傷進一步加劇了機體凝血因子的釋放有關。

目前，大量研究表明[9-11]，癌癥晚期的化療會導致患者纖溶系統受抑制，本研究中也證明了此結果的正確性。從表2中可知，實驗組在治療前其血清 PC、FPS水平低于正常對照組而血清D-D、PAI-I濃度水平高于正常對照組，可見在化療前晚期肺癌患者即已出現纖溶系統異常。D-D具有特異性反應機體纖溶亢進的意義，當其水平升高時說明機體已經發生纖維蛋白溶解亢進，機體處于高凝狀態；PC具有滅活凝血因子的作用，PC水平的降低說明機體抗凝機制受到抑制。經過化療后，實驗組患者 PC、FPS水平低于化療前，血清D-D、PAI-I濃度水平高于化療前，說明患者纖溶系統受抑制狀態進一步加重。有臨床實驗證明，對于癌癥患者在抗癌治療的同時予以適當的抗凝治療能有效延長患者生存期，可見對于癌癥患者調整凝血、纖溶系統的平衡具有重要意義。

本研究發現，化療會導致晚期肺癌患者血小板含量的降低。在高凝狀態下血小板的聚集會促進血管內皮生長因子的分泌，從而增加腫瘤組織局部血管密度，促進腫瘤轉移。表3表明，化療前患者血清PLT、MPV、PDW均高于正常參照組，其原因可能與癌癥患者骨髓巨核細胞反應性增加、產生較多的血小板有關?；熀蠡颊哐錚LT、MPV、PDW均較化療前有所降低，其原因可能是提示晚期肺癌患者化療藥物直接入血，導致血小板被大量破壞以及骨髓造血功能受到抑制有關。

本研究發現，化療對晚期肺癌患者血清肺癌腫瘤標記物具有明顯降低作用，說明化療對晚期肺癌的治療具有一定的積極意義。CEA是一種細胞表面酸性糖蛋白，對肺癌尤其是腺癌的輔助診斷具有一定意義。NSE起源于神經內分泌細胞的腫瘤組織的異常表達，而小細胞肺癌是具有神經分泌性質的腫瘤，因此NSE是小細胞性肺癌的最敏感、最特異的腫瘤標記物。CYFRA21-1是近年來才被推廣的新型肺癌標記物，存在于單層和復層上皮腫瘤細胞的胞漿內，當細胞死亡時溶解的片段釋放到血清中，使血清中CYFRA21-1含量升高?，F已發現CA125在非小細胞肺癌患者中顯著升高，可作為獨立的預后指標，對預測肺癌患者預后具有重要意義[12]。在本研究中，表4表明，化療后實驗組患者腫瘤標志物水平均較治療前有所降低，向正常水平靠近，說明化療后晚期肺癌患者病情得到一定程度的緩解。

本研究通過對晚期肺癌患者的凝血、纖溶系統、血小板參數以及腫瘤標志物等指標水平動態變化進行分析，證實了化療能夠增強晚期肺癌患者凝血系統、抑制纖溶系統。因此，對于晚期肺癌患者在化療時及時地檢測其凝血、纖溶系統指標對VTE的預防具有重要意義。在未來的研究中，本研究將對化療對患者的凝血、纖溶系統的影響實質進行更深入的研究，為本實驗所得出的結果做出進一步的論證和分析。

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(編校：王冬梅)

Study on changes of coagulation, fibrinolysis, platelet and tumor markers in patients with advanced lung cancer by chemotherapy

WANG Jian, LIAO Heng, FU Wei

(Department of Interventional Radiology Tumor, Tangshan Workers Hospital of Hebei Province,Tangshan 063000, China)

ObjectiveTo investigate effect of coagulation, fibrinolysis, platelet and tumor markers in patients with advanced lung cancer by chemotherapy.Methods21 cases of advanced lung cancer patients were selected to be the experiment group, and 20 healthy people were selected to be the control group.The experiment group were treated by chemotherapy,coagulation, fibrinolysis, platelet and tumor markers were compared before and after the treatment.ResultsCompared with experiment group before chemotherapy, PT, APTT, TT levels of the patients after chemotherapy were lower, serum FIB concentrations were higher (P<0.05); PC and FPS were lower , D-D, PAI-1 concentration level were higher (P<0.05); PLT, MPV, PDW levels were lower (P<0.05); CEA, CYFRA21-1, NSE, CA125 levels were lower (P<0.05).ConclusionChemotherapy can enhance the effect of coagulation system in patients with advanced lung cancer, inhibit the fibrinolytic system and reduce the level of tumor markers.

advanced lung cancer; coagulation and fibrinolysis system; chemotherapy; platelet; tumor markers

王健，女，本科，研究方向：腫瘤化療，護理，E-mail：wj13739873029@163.com。

R734.2

A

1005-1678(2015)07-0116-04