冬蟲夏草制劑治療急性腎損傷的系統評價

洪濤，趙玲，夏映萍，李雪梅

(成都市第六人民醫院 腎內科，四川 成都 610051)

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冬蟲夏草制劑治療急性腎損傷的系統評價

洪濤，趙玲，夏映萍，李雪梅

(成都市第六人民醫院 腎內科，四川 成都 610051)

目的 評估冬蟲夏草制劑治療急性腎損傷的效果和潛在的副作用，為臨床實踐提供證據。方法 用相關的檢索詞檢索包括MEDLINE、EMBASE、CENTRAL的英文數據庫和包括CNKI、CBM、萬方、和維普的中文數據庫以及會議論文集、碩博士論文等文獻庫。提取數據，采用RevMan 5.0軟件進行meta分析。結果 本系統評價共納入7個隨機對照臨床研究(共納入601急性腎損傷患者)。所有研究方法學質量均較低。在試驗組和對照組均應用常規治療的基礎上，比較了蟲草制劑與空白對照在急性腎損傷患者中應用的臨床效果。Meta分析結果顯示蟲草制劑可以顯著改善患者的血肌酐水平，縮短少尿期，提高尿滲透壓(P<0.05)。同時顯示了改善生存率和減少需要腎臟替代治療的有益趨勢。結論 在常規治療的基礎上，蟲草制劑應用于急性腎損傷患者，可以改善腎小球及腎小管功能，促進腎小管功能恢復，從而改善臨床治療效果。未來的臨床研究需要較長的觀察期以確定長期效果，并且需要較大樣本、方法學更為完善的臨床試驗提供更為有力的證據。

冬蟲夏草；急性腎損傷；系統評價

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)表現為多種原因造成的腎功能急性下降，是臨床常見危重癥。依據最新2012版KDIGO(全球腎臟病改善指南)的臨床實踐指南定義，急性腎損傷指48 h內血肌酐水平升高26.5 μmol/L或7 d內升高達基線水平的1.5倍以上，或6 h內尿量小于0.5 mL/(kg·h)。該定義包含了既往沿用多年的急性腎衰竭(acute renal failure, ARF)的概念以及比之更早期更輕微的腎功能急性下降的疾病狀態。[1]。據報道，AKI的患病率在1%(社區)～7.1%(醫院)，醫院獲得性AKI的死亡率在40%～80%，需要腎臟替代治療的AKI死亡率更高達80%[1]。目前AKI的常規治療包括糾正可逆病因、合理飲食、維持液體電解質平衡、必要時腎臟替代治療等。但是循證醫學證據顯示目前并無某個特殊藥物治療AKI有效。這就需要我們探索新的治療藥物并系統科學地評價某些已在臨床應用的藥物的效果。

冬蟲夏草(Cordyceps Sinensis)是一種名貴中藥，在傳統中醫中作為滋補草藥應用了數個世紀。近年來，該藥被廣泛應用于多種疾病，包括肺、肝、腎臟、心血管系統等多種疾病。此前有較多的實驗研究顯示冬蟲夏草對多種原因所致急性腎損傷(藥物所致急性腎小管中毒、腎缺血再灌注損傷等)的動物模型具有保護作用，能保護腎小管并促進腎小管修復，改善腎功能[2-4]。新近有臨床試驗報道冬蟲夏草制劑用于冠脈造影患者能預防造影劑所致急性腎損傷的發生[5]。目前已有一些臨床研究顯示蟲草制劑治療急性腎損傷有效[6-14]，但多為小樣本量單中心臨床研究，迄今尚未見對蟲草制劑應用于急性腎損傷治療的有效性及安全性的系統評價。為此，本研究旨在通過對現有文獻的全面系統評價為蟲草制劑應用于急性腎損傷的治療效果提供可信的證據并探討下一步相關臨床研究的改進方向。

1 資料與方法

1.1 納入標準 納入評估冬蟲夏草制劑應用于治療急性腎損傷的效果和副作用的隨機對照研究(RCTs)或半隨機對照研究(quasi-RCTs)，無論是否采用盲法、以何種語言發表、是否發表。研究對象：急性腎損傷患者(包括急性腎衰竭、急性腎小管壞死患者)，符合AKI的診斷標準：符合以下任一條： SCr于48 h內升高≥0.3 mg/dL (≥26.5 umol/L),或在7 d內SCr升高至基線水平的1.5倍，或尿量<0.5 mg/(kg·h)持續達6 h[5]。患者納入不受年齡、種族、性別的影響，也不論是否有其他合并癥(對照組和治療組基線對等即可)。

干預措施：①冬蟲夏草或者蟲草制劑(冬蟲夏草的部分、或提取物、或人工發酵的菌絲體、或野生冬蟲夏草都可以)單獨給藥，無論劑型或給藥方式；②對照干預可以為安慰劑、空白或常規給藥；③試驗組和對照組所有患者均給予相同的基礎用藥；④蟲草作為復方中藥中的一個成分或作為實驗組干預用藥的一部分與對照組進行比較的臨床試驗予以排除；⑤其它草藥或藥效不確定的藥物作為對照干預的臨床試驗予以排除。

主要結果指標：①住院期間全因死亡率；②需要腎臟替代治療的患者比率；③腎小球功能(GFR、SCr、BUN、胱抑素C、尿量)；④腎小管功能 (尿滲透壓、尿NAG、尿β2-微球蛋白、尿鈉)。次要結果指標：①腎功能恢復時間(少尿持續時間、SCr恢復正常時間，血液凈化時間，尿蛋白恢復正常時間)；②尿常規檢查、尿蛋白等； ③藥物副作用。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane 圖書館的臨床對照試驗注冊中心CENTRAL、MEDLINE數據庫、EMBASE數據庫，以及中文數據庫：CNKI、VIP、萬方數據庫，檢索時間均為建庫至2014年12月。中文檢索詞為：“冬蟲夏草”或“蟲草”或“百令”或“金水寶”或“至靈膠囊”并“急性腎損傷”或“急性腎衰竭”或“急性腎小管壞死”或“急性腎功能衰竭”。英文檢索詞為“acute kidney injury，acute renal failure，acute tubular necrosis；Cordyceps sinensis，dongchongxiacao，dong chong xia cao”等。

1.3 文獻篩選 根據檢索策略檢索出相關文獻，并得到篇名和摘要。由2名獨立的研究人員閱讀初篩所得的臨床研究的標題和摘要，必要時將收集得到文獻全文，進行評估和篩選，將不符合條件的研究剔除，并在“排除研究原因”欄標明理由；而后2名研究者交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。

1.4 質量評價及數據提取 2名獨立的評價者應用一個預先設計的標準數據提取表對研究的基本數據進行提取，需要提取的數據包括研究方法、受試者特征、干預措施和結果；2者之間的任何分歧通過討論或咨詢第三方的方式解決。當一個研究不止發表了一次時，將只納入最近的數據最完整的一個版本；需要更近一步的信息時會與通訊作者聯系，通過這種方式得到相關的信息也會納入本系統評價中。

2名作者獨立地評估所納入研究的偏倚風險。根據Cochrane系統評價手冊5.0推薦，對隨機序列產生、隱藏分配、盲法、丟失數據處理、選擇性報道以及其它可能的偏倚進行評估。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.0軟件進行meta分析。對于為計數資料(如：死亡率值、是否需要腎臟替代治療)的結果指標，用相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)表示。對于為連續計量資料的結果指標(如：腎功能GFR、SCr、BUN、胱抑素C、腎功能恢復時間、腎臟替代治療持續時間、腎小管功能尿滲透壓、尿蛋白、尿鈉等)，用均數差(MD)及其95%可信區間表示，或者用標準化的均數差及其95%可信區間表示(當各個研究采用不同的測量工具進行測量時)。當對某個結果指標合并數據進行meta分析時，如合并的研究數超過3個，則采用χ2檢驗及I2檢驗進行異質性檢驗，P>0.1同時I2值≤50%認為沒有顯著性異質性，并使用固定效應模型；否則認為存在顯著異質性，采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 檢索結果和納入研究 按照檢索策略共檢索到原始文獻65篇，其中中文55篇，英文10篇，去除重復文獻20篇后閱讀全文，排除動物實驗、蟲草作為預防而非治療急性腎損傷用藥、百令聯合其余中藥作為治療組干預、非隨機對照試驗等不符合要求的文獻，最終納入8篇文獻。

納入研究：納入的所有研究均在中國進行并以中文發表。總共研究樣本為 601例，其中試驗組 314例，對照組 287例，本研究共納入8篇文獻7個臨床試驗研究(其中2篇文獻是同一個研究的二次發表，部分數據相同)[6-11,13-14]。所有研究均為冬蟲夏草或其單味制劑與空白進行對照，治療組與對照組的基礎用藥相同且多為常規治療(包括必要時進行腎臟替代治療)。納入研究所用冬蟲夏草包括冬蟲夏草原藥或人工發酵蟲草菌絲粉制劑。蟲草所用劑量從0.5～3g(每天3次口服)不等。納入研究的觀察期從12 d至8周不等(見表1)。觀察指標：所有研究均觀察了腎功能水平(主要為血肌酐水平，僅2個研究報道了腎小球濾過率)；4個研究觀察了腎功能恢復的時間；3個研究觀察了胱抑素水平、腎小管功能指標(包括尿滲透壓、尿NAG、尿β2微球蛋白)，僅2個研究觀察了全因死亡率(見表2)。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic features of included studies

*：該2篇文獻是同一個研究的重復報道，在同一個醫院同一時段進行的研究，部分數據相同。故在meta分析時，只采用其中1篇文獻(潘曉紅2012)的數據

表2 納入研究的結局指標Tab.2 Reported outcomes of included studies

*：該2篇文獻是同一個研究的重復報道，在同一個醫院同一時段進行的研究，部分數據相同。故在meta分析時，只采用其中1篇文獻(潘曉紅2012)的數據

排除研究：經過全文閱讀，排除文獻37 篇：其中由袁慧忠2004[12]、朱辟疆1998[15]、董慶童1998[16]、李伊玲1996[17]報道的文獻因治療組為在對照組治療基礎上加用冬蟲夏草聯合其它藥物或含冬蟲夏草的復方中藥予以排除；尚翠香2008[18]報道的文獻為非隨機對照予以排除；方凱2012[19]報道的文獻為回顧性觀察研究予以排除；其余排除原因為用藥預防急性腎損傷發生的臨床研究或動物實驗。

2.2 納入研究的質量評價 文獻質量評價結果：所有研究均為隨機對照試驗，僅一個研究采用隨機數字表分配，其余文獻未描述隨機方法。所有研究均未描述分配隱藏及盲法的應用。所有研究均未提及研究前的計劃書，因而是否有選擇性報告均“不清楚”。所有研究沒有報道失訪病例，沒有數據丟失，資料完整性均為“完整”，其他偏倚來源不清楚。綜上所述，所有納入研究的方法學細節報道都非常有限，導致大部分的偏倚風險的評估結果都為高風險。

2.3 干預效果評價 全因死亡率：僅2個研究報道了全因死亡，其中一個研究報道無死亡病例，蟲草制劑組和對照組比較顯示了降低死亡率的趨勢，但差異無統計學意義(2個研究，n=100，死亡率降低58%，RR=0.42，95%CI0.04～4.36，P>0.1)。

腎臟替代治療比率：僅一個研究(楊再嬌2010)報道了腎臟替代治療比率，蟲草制劑和對照組比較顯示了降低腎臟替代治療比率的趨勢，但差異無統計學意義(1個研究，n=52，死亡率降低75%，RR=0.25，95%CI0.06～1.07，P=0.06)。

腎小球功能指標：meta分析結果顯示(見圖1)蟲草制劑顯著降低了急性腎損傷患者的血清肌酐水平，差異有統計學意義(7個研究，n=602，MD=-36.68 μmol/L，95%CI：-54.36～-19.01，P<0.0001),但異質性檢驗I2值=86%，研究間存在顯著異質性。同樣，meta分析結果還顯示蟲草制劑顯著降低了急性腎損傷患者的BUN水平，差異也具有統計學意義(4個研究，n=454，MD=-4.38 mmol/L，95%CI：-5.72～-3.04，P<0.001),但異質性檢驗I2值=89%，研究間存在顯著異質性；僅2個研究報道了GFR,統計學分析同樣顯示蟲草制劑可改善患者GFR且差異具統計學意義(2個研究，n=124，MD=13.61 mL/min/1.73 m2，95%CI：4.16～23.07，P<0.05)；僅2個研究報道了胱抑素C水平，統計學分析同樣顯示蟲草制劑可降低患者胱抑素C水平，且差異具統計學意義(1個研究，n=330，MD=-1.53 mg/L，95%CI：-1.89～-1.17，P<0.01)。

圖1 治療后血肌酐水平的meta分析Fig.1 Meta analysis of serum creatinine level after treatment

腎小管功能指標：3個研究報道了治療后尿滲透壓，蟲草制劑組和對照組比較，治療后患者尿滲透壓顯著提高，差異有統計學意義(3個研究，n=148，MD=119.99 mosm/L，95%CI：71.83～168.16，P<0.01), 異質性檢驗I2值=0%，研究間無顯著異質性。有3個研究報道了尿NAG酶水平，蟲草制劑組和對照組比較，治療后患者尿NAG酶水平差異無統計學意義(3個研究，n=141,MD=0.46U/L,95%CI：-0.09～1.84,P>0.1)，見圖2。

圖2 治療后尿滲透壓的meta分析Fig.2 Meta analysis of urinary osmotic pressure after treatment

腎功能恢復指標：meta分析結果顯示蟲草制劑顯著縮短了急性腎損傷患者治療后少尿持續時間，差異有統計學意義(4個研究，n=189，MD=-2.88 d，95%CI：-3.31～-2.44，P<0.001)；未發現研究間具統計學意義的異質性(I2=41%)，見圖3。

沒有研究報道蟲草制劑治療的副作用及并發癥的發生情況。

圖3 治療后少尿持續時間meta分析Fig.3 Meta analysis of the duration of oliguria after treatment

3 討論

本系統評價共納入7個臨床研究評估蟲草制劑對急性腎損傷患者的輔助治療效果。所有納入研究由于方法學細節的報道非常有限，均有較高的偏倚風險存在，所有研究均在國內醫療機構進行。Meta分析顯示蟲草制劑與空白對照組比較(比較的兩組采取相同的常規基礎治療)可以改善急性腎損傷患者的腎小球及腎小管功能，縮短少尿性急性腎損傷患者的少尿持續時間，促進腎小管修復提高尿滲透壓，差異有統計學意義(P<0.05)。顯示了減少死亡率和減少腎臟替代治療的趨勢但差異未達統計學意義。蟲草制劑在急性腎損傷患者中對腎臟的保護作用的機制可能有免疫調節[20]、抗氧化應激作用[21]、抗炎反應等作用[22]，從而減緩腎小管損傷及腎間質纖維化[23]，促進急性腎損傷的修復。

本系統評價中納入研究的重要的方法學細節如隨機方法、分配隱藏、盲法等幾乎沒有描述，因而由于方法學和研究設計的欠缺所導致的系統誤差很難明確的評估。而納入研究較少及較小的樣本量意味著隨機誤差的風險較高。由于所納入文獻均未提及是否按預先的計劃報道結果指標，對是否存在選擇性報道本研究不得而知。整體而言，所有納入研究的結果指標均報道得非常有限，除了腎功能指標血清肌酐水平外，僅2個研究報道全因死亡率,1個研究報道了腎臟替代治療比率。所有研究均未報道治療的副作用及并發癥情況。這些局限均限制了本系統評價的結論的證據效力。此外,所有納入研究的隨訪觀察期均較短(12 d～8周)，因而無法提供關于遠期臨床效果的相關證據，而近年來急性腎損傷后期發生慢性腎功能不全的比率，后期生存率，是否需要長期腎臟替代治療等遠期結局已引起臨床醫生和研究者越來越多的重視。

腎小球功能指標的meta分析過程中發現異質性較高，故而采用了隨機效應模型進行數據的統計學分析。納入研究間異質性較高的原因可能與納入患者病情的差別有關，如研究對象分別為急性腎小管壞死、合并有慢性阻塞性肺病等情況，且納入研究的年代跨度較大，基礎治療條件的差別也可能是導致研究間異質性高的原因。

本研究首次系統評價了蟲草制劑在急性腎損傷患者的輔助治療效果。近年來，蟲草制劑在腎病領域的應用越來越得到研究者和臨床醫生的重視。有蟲草制劑應用于慢性腎病的系統評價已于Cochrane library發表[24]，也有蟲草制劑應用于糖尿病腎病等的系統評價發表[25]。但由于蟲草制劑多應用于國內，且國內臨床研究的樣本量及研究設計的方法學局限較為普遍，這些研究多提示蟲草對腎病患者的有利效用，但尚缺乏有力的證據支持。

蟲草制劑與空白對照比較可以改善急性腎損傷患者的腎功能，促進腎小管功能的修復。但是，這些結論需要謹慎地解釋。我們同時指出了本研究的局限：納入研究的質量較低、樣本量小、研究觀察隨訪期較短等。因而蟲草制劑對急性腎損傷患者的益處及效應仍需要進一步的觀察和驗證。

所有的納入研究均隨訪期較短。尚不清楚短期的有利效果能否維持并導致遠期的良好結局。因而需要較長隨訪期的臨床研究來確定遠期臨床效果。還需要較大樣本量、多中心的隨機臨床研究提供有力的證據。

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(編校：譚玲)

Cordyceps sinensis for acute kidney injury-a systematic review

HONG Tao, ZHAO Ling, XIA Ying-ping, LI Xue-mei

(Department of Nephrology, The Sixth People’s Hospital of Chengdu, Chengdu 610051, China)

ObjectiveTo evaluate the benefits and potential adverse effects of Cordyceps sinensis as an adjuvant immunosuppressive treatment in acute kidney injury.MethodsEnglish language database (including MEDLINE, EMBASE and CENTRAL) in systematic review searched, using search terms relevant to this review.Chinese language databases (including CNKI, CBM, WanFang and other resources)in systematic review also searched.It included all randomised controlled trials (RCTs) and quasi-RCTs evaluating the benefits and potential side effects of Cordyceps sinensis for acute kidney injury, irrespective of blinding or publication language.An inclusion criterion was that immunosuppressive therapy baseline must be the same across arms in each study.Data were collected and analyzed by RevMan 5.0.Methodological risk of bias was assessed using the Cochrane risk of bias tool.ResultsThis review included 7 RCTs (representing a total of 601 patients with acute kidney injury) that assessed the use of Cordyceps.Reporting of methods was incomplete in most studies.It conducted comparisons of Cordyceps versus no treatments on the base of same conventional treatment in both groups.Cordyceps for patients showed a favorable trends toward improving patient survival and reducing renal replace treatment, but the difference did not reach significance.However, Cordyceps significantly reduce the level of serum creatinine shorten the period of oliguria, and increase the osmotic pressure of urine.ConclusionOn the base of same conventional treatment in both groups, compared with no treatment, Cordyceps significantly improves the functions of renal tubule and glomerulus.But long-term studies are needed to clarify any benefit-harm trade-off.Future studies also need to be appropriately sized and powered.

Cordyceps sinensis; acute kidney injury; systematic review

洪濤，女，博士，主治醫師，研究方向：腎病和中西醫結合，E-mail: hongtao575@sina.com。

R692.5

A

1005-1678(2015)05-0061-06