中國人群CYP2D6的基因多態(tài)性與乳腺癌患者他莫昔芬及其代謝物血藥濃度關(guān)系的Meta分析

熊萱，張思超，朱昶宇

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)系，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

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中國人群CYP2D6的基因多態(tài)性與乳腺癌患者他莫昔芬及其代謝物血藥濃度關(guān)系的Meta分析

熊萱1,2，張思超2，朱昶宇2

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)系，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

目的 系統(tǒng)評價CYP2D6基因型與乳腺癌患者他莫昔芬及其活性代謝物血藥濃度的關(guān)系。方法 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、CNKI、CBM、Weipu Data、Wanfang Data等數(shù)據(jù)庫，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，查找關(guān)于CYP2D6基因型與他莫昔芬及其活性代謝物血藥濃度的文獻(xiàn)。檢索時間1995年1月～2014年10月。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入4篇文獻(xiàn)，包含438例研究對象。Meta分析結(jié)果顯示，攜帶CYP2D6*10/*10基因型患者的他莫昔芬活性代謝物(HTAM、endoxifen)血藥濃度明顯低于攜帶其他基因型患者(P<0.0001)；攜帶CYP2D6*10/*10基因型患者的他莫昔芬血藥濃度低于攜帶CYP2D6Wt/Wt基因型患者(P<0.05)。而CYP2D6Wt/Wt及CYP2D6Wt/*10基因型攜帶患者間，TAM及其活性代謝物血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 中國人群CYP2D6的基因多態(tài)型對乳腺癌患者體內(nèi)他莫西芬及其代謝物的濃度有影響。

他莫昔芬；CYP2D6；meta分析；系統(tǒng)評價

他莫昔芬是由化學(xué)合成的非甾體抗雌激素類抗癌藥，臨床主要用于治療晚期乳腺癌，在國外將本藥列為絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌姑息療法的一線藥物。而現(xiàn)階段我國乳腺癌的臨床治療中，仍主要將雌激素受體(progesterone receptor,PR)作為乳腺癌內(nèi)分泌治療和預(yù)后評估的用藥依據(jù)，極少考慮基因型對藥物治療的影響[1]。近年來，隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，各項研究已明確編碼藥物代謝酶的基因多態(tài)性和他莫昔芬藥效學(xué)的相關(guān)性[2]。

4-羥基他莫昔芬(HTAM)及內(nèi)昔芬(endoxifen)是他莫昔芬發(fā)揮抗腫瘤作用的主要活性代謝產(chǎn)物[3-4]。CYP2D6*9、*10、*17、*29、*36、*41位點(diǎn)突變會導(dǎo)致酶活性降低，大量研究表明，在中國人群中，主要突變?yōu)镃YP2D6*10，其突變率約為 37%～47%[2,5]。隨著大量的研究發(fā)現(xiàn)，在臨床治療中，CYP2D6基因多態(tài)型所導(dǎo)致的治療結(jié)果差異甚為明顯，不同基因型和療效之間的差異引起了醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注[5]。因此，擴(kuò)大樣本量，客觀地評價CYP2D6基因多態(tài)型與TAM及其活性物質(zhì)(HTAM、endoxifen)血藥濃度關(guān)系，更能為廣大醫(yī)務(wù)工作者合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

① 研究類型：國內(nèi)外有關(guān)中國人群乳腺癌患者他莫昔芬血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的研究、隊列研究；②研究對象：接受他莫昔芬治療乳腺癌的ER陽性患者，患者年齡不限，性別限定為女性，需接受CYP2D6基因多態(tài)性檢測，檢測方法不限；③干預(yù)措施：將患者按基因分型結(jié)果分為CYP2D6Wt/Wt，CYP2D6*10/Wt，CYP2D6*10/*10；④結(jié)局指標(biāo)：TAM及其活性代謝產(chǎn)物(HTAM、endoxifen)血藥濃度；⑤語種限制為中文或英文。

1.2 檢索策略 以“tamoxifen，breast cancer,CYP2D6,Cytochromes，Cytochrome P-450 enzyme system，Genotype， Genes，Polymorphism”為英文檢索詞，計算機(jī)檢索1995年1月～2014年10月Cochrane，PubMed,EMBase；以“他莫昔芬、他莫西芬、細(xì)胞色素P450酶、CYP2D6、基因型、基因多態(tài)性”為中文檢索詞，檢索1995年1月～2014年10月中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫。通過文獻(xiàn)追溯的方式檢索他莫昔芬和CYP2D6的相關(guān)論著、刊物以及綜述的參考文獻(xiàn)。同時，查閱相關(guān)會議摘要，公司資料和專家講稿以收集未發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

① 通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗。

② 采用STREGA工具對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，包括：樣本量是否充足；診斷標(biāo)準(zhǔn)是否明確；分組匹配是否清晰；研究組間是否具有可比性；基因檢測方法是否合理；數(shù)據(jù)是否充分。

1.4 資料提取 由2名評價員獨(dú)立按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立納入文獻(xiàn)和提取資料，而后交叉核對，意見不一致時通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 Review Manager 5.3軟件進(jìn)行meta分析。首先，采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若試驗結(jié)果不存在異質(zhì)性時(P>0.05，I2<50% )，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；若P<0.1，I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進(jìn)一步分析。通過剔除可能對分析結(jié)果產(chǎn)生重要影響的相關(guān)研究進(jìn)行敏感性分析，以觀察合并結(jié)果是否發(fā)生明顯變化，進(jìn)而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。如納入數(shù)據(jù)不能進(jìn)行meta分析時，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索及文獻(xiàn)篩查 初檢出404篇文獻(xiàn)。通過閱讀文題、摘要，排除綜述、評論、病例報告和會議摘要等，納入18篇文獻(xiàn)。通過進(jìn)一步閱讀全文后，排除重復(fù)文獻(xiàn)，非RCT及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入4篇文獻(xiàn)，其中3篇中文，1篇英文文獻(xiàn)，共438例乳腺癌患者。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價納入研究的質(zhì)量評價見表1，基本特征見表2。

表1 納入研究的質(zhì)量評價Tab.1 Quality assessment of included studies

表2 納入研究的基本特征Tab.2 Chatacteristics of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果 不同CYP2D6基因型對乳腺癌患者他莫昔芬血藥濃度關(guān)系的Meta分析結(jié)果見表3。

表3 不同CYP2D6基因型對乳腺癌患者他莫昔芬血藥濃度關(guān)系的Meta分析Tab.3 Meta analysis of relationship between different CYP2D6 genotypes and concentration of tamoxifen in breast cancer patients

2.3.1 不同CYP2D6基因型對乳腺癌患者TAM血藥濃度的關(guān)系:4篇[6-9]文獻(xiàn)報道了CYP2D6基因型與TAM血藥濃度的關(guān)系，共253例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。其結(jié)果顯示：基因型Wt/WtvsWt/*10攜帶者，服用他莫昔芬后其TAM血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，基因型*10/*10vsWt/*10攜帶者，服用他莫昔芬后其TAM血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，基因型*10/*10vsWt/Wt攜帶者，服用他莫昔芬后其TAM血藥濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 不同CYP2D6基因型對乳腺癌患者TAM血藥濃度的關(guān)系的meta分析Fig.1 Meta analysis of relationship between different CYP2D6 genotypes and concentration of TAM in breast cancer patients

2.3.2 不同CYP2D6基因型對乳腺癌患者HTAM血藥濃度的關(guān)系:3篇[6-9]文獻(xiàn)報道了CYP2D6基因型與HTAM血藥濃度的關(guān)系，共205例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)差異，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。其結(jié)果顯示：基因型Wt/WtvsWt/*10攜帶者，服用他莫昔芬后其血藥濃度無顯著性差異，基因型*10/*10與Wt/*10及Wt/Wt攜帶者相比，其服用他莫昔芬后，HTAM血藥濃度差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)。見圖2、3。

圖2 CYP2D6*10/*10與CYP2D6 Wt/*10對乳腺癌患者HTAM血藥濃度的關(guān)系的meta分析Fig.2 Meta analysis of relationship between CYP2D6*10/*10 and CYP2D6 Wt/*10and concentration of HTAM in breast cancer patients

圖3 CYP2D6*10/*10與CYP2D6 Wt/Wt對乳腺癌患者HTAM血藥濃度的關(guān)系的meta分析Fig.3 Meta analysis of relationship between CYP2D6*10/*10 and CYP2D6 Wt/Wt and concentration of HTAM in breast cancer patients

2.3.3 不同CYP2D6基因型對乳腺癌患者endoxifen血藥濃度的關(guān)系:僅1篇[9]文獻(xiàn)報道了CYP2D6不同基因型乳腺癌患者Endoxifen血藥濃度，由結(jié)果可知，CYP2D6*10/*10及CYP2D6Wt/*102組的血藥濃度均明顯低于CYP2D6Wt/Wt(P<0.01)，但CYP2D6*10/*10vsCYP2D6Wt/*10之間的endoxifen血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 偏倚分析 以CYP2D6*10/*10vsWt/*10及CYP2D6*10/*10vsWt/Wt進(jìn)行偏倚評估，漏斗圖結(jié)果對稱，提示發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較為可靠。見圖4、5。

圖4 CYP2D6*10/*10vsWt/*10發(fā)表偏倚評估的漏斗圖Fig.4 Funnel plot for detecting publication bias of CYP2D6*10/*10vsWt/*10

圖5 CYP2D6*10/*10vsWt/Wt發(fā)表偏倚評估的漏斗圖Fig.5 Funnel plot for detecting publication bias of CYP2D6*10/*10vsWt/Wt

3 討論

他莫昔芬作為激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療“金標(biāo)準(zhǔn)”已經(jīng)有30多年，其在人體內(nèi)主要經(jīng)過P450細(xì)胞色素酶4-羥基化和N-去甲基化。4-羥基化主要通過CYP2D6，生成的4-羥基化他莫昔芬(HTAM)的抗雌激素作用是他莫昔芬的30～100倍。另一主要代謝途徑是他莫昔芬經(jīng)CYP3A4、CYP3A5去甲基化，N-去甲基化使他莫昔芬進(jìn)一步被CYP2D6氧化成為內(nèi)昔芬(endoxifen)，內(nèi)昔芬與4-羥基他莫昔芬有相似的抗雌激素活性[5-6],所以，人體內(nèi)代謝的HTAM及endoxifen的血藥濃度與他莫昔芬的藥效成正比，且均通過CYP2D6代謝。

本研究的結(jié)果提示，攜帶CYP2D6*10/*10基因分型的乳腺癌ER陽性患者，在進(jìn)行他莫昔芬的內(nèi)分泌治療時，其體內(nèi)代謝活性成分HTAM、endoxifen的血藥濃度明顯的較其他基因型攜帶患者低，同時TAM的血藥濃度也低于野生基因型患者。*10 基因在國外相關(guān)文獻(xiàn)中被定義為活性降低突變，抑制了CYP2D6酶的表達(dá)和活性[10]。但在攜帶1個*10的基因型中，CYP2D6酶的活性表達(dá)與野生基因型無統(tǒng)計學(xué)差異。

本研究存在一定的局限性：部分文獻(xiàn)的樣本量不夠大，文獻(xiàn)與文獻(xiàn)間樣本量差異較大；考慮*10基因型在中國人群中的分布特點(diǎn)，研究限制為中國人群，其余文獻(xiàn)未被納入，因此需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究，以提供更高質(zhì)量的結(jié)果；所有文獻(xiàn)研究的結(jié)局指標(biāo)未同時囊括2個活性成分，無法在相同樣本中對其進(jìn)行整體評價。

綜上所述，目前的研究顯示，在使用他莫昔芬治療ER受體陽性的乳腺癌患者中，攜帶*10/*10基因型較攜帶Wt/Wt和Wt/*10基因型患者有較低的活性成分血藥濃度。但本文僅分析了基因多態(tài)型與TAM及其活性代謝物HTAM、內(nèi)昔芬血藥濃度的關(guān)系，而藥物療效受到很多因素的影響，此僅為一個因素。而在一項多樣本、多中心的薈萃分析[11]中，不同CYP2D6基因型乳腺癌患者服用他莫昔芬的DFS具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性差異，這與本研究結(jié)果較為一致。所以，臨床工作者在運(yùn)用他莫昔芬作為乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物時，對CYP2D6基因型檢測可以作為個體化用藥方案的依據(jù)，根據(jù)患者的遺傳學(xué)情況使患者獲得最大的藥物療效。

[1] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomized trials[J].Lancet,2005,365( 9472) :1687-1717.

[2] Nowell SA,Ahn J,Rae JM,et al.Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients[J].Cancer Res Treat,2005,91(3): 249-258.

[3] Dehal SS,Kupfer D.CYP2D6 catalyzes tamoxifen 4-hy-droxylation in human liver[J].Cancer Research,1997:3402-3406.

[4] 張磊，秦克旺.他莫西芬及其活性代謝物Endoxifen的研究進(jìn)展[J].中華乳腺病雜志(電子版)，2011，5(4)：493-498.

[5] Schroth W,Antoniadou L,Fritz P,et al.Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes[J].J Clin Oncol,2007,25(33):5187-5193.

[6] 張宇馨，李亞芬，陳冰，等.中國人CYP3A5和CYP2D6基因多態(tài)性與他莫昔芬及其活性代謝物血藥濃度的相關(guān)性[J].中國藥師，2010，13(9)：1229-1232.

[7] 田超，楊義，李卉.CYP2D6基因多態(tài)性與他莫昔芬及4-羥基他莫昔芬血清濃度的相關(guān)性研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2014，35(1)：4-6.

[8] Xu Y,Sun Y,Yao L,et al.Association between CYP2D6*10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment[J].Ann Oncol,2008,19(8):1423-1429.

[9] 楊汐，羅波，吳斌.乳腺癌患者CYP2D6多態(tài)性與Endoxifen血藥濃度的相關(guān)性分析[J].中華腫瘤防治雜志，2013，20(12)：922-925.

[10] Kurose K,Sugiyama E,Saito Y.Population differences in majorfunctional polymorphisms of pharmacokinetics/pharmacodynam-ics-related genes in Eastern Asians and Europeans:implicationsin the clinical trials for novel drug development[J].Drug Metab Pharmacokinet,2012,27(1):9-54.

[11] Zeng Z,Liu Y,Liu Z,et al.CYP2D6 polymorphisms influence tamoxifen treatment outcomes in breast cancer patients:a meta-analysis[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(2):287-303.

(編校：王儼儼)

Meta-analysis of correlation between CYP2D6 polymorphisms and tamoxifen concentrations and its activity in Chinese breast cancer patients

XIONG Xuan1,2, ZHNAG Si-chao2, ZHU Chang-yu2

(1.Department of Clinical Pharmacy, West China School of Pharmacy Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2.Department of Pharmacy, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo systematically review the correlation between polymorphisms of CYP2D6 genotypes and concentrations of tamoxifen and its activity in Chinese breast cancer patients.MethodsSuch databases as Cochrane Library, PubMed, EMBase, CNKI, CBM, WeipuData and WanfangDate，from January 1995 to October 2014 were searched on line for the studies about the correlation between polymorphisms of CYP2D6 genotypes concentrations of tamoxifen and its activity in Chinese breast cancer patients.And references about it were checked.The meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsA total of 4 articles involving 438 patients were included.The results of meta-analysis showed that，the concentrations of HTAM and endoxifen in patients who had CYP2D6*10/*10 genotypes were lower than the other genotypes(P<0.0001).The concentration of tamoxifen in patients who had CYP2D6*10/*10 genotypes was lower than CYP2D6Wt/Wt(P<0.05).There was no significant difference between CYP2D6Wt/Wt and CYP2D6Wt/*10.ConclusionWe concluded that CYP2D6 polymorphisms may influence concentrations of tamoxifen and its activity in Chinese breast cancer patients.

tamoxifen; CYP2D6; meta-analysis; systematic review

熊萱，女，碩士在讀，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：xiongyyx@163.com。

R968

A

1005-1678(2015)05-0077-04