米索前列醇的序貫療法對藥流患者血清凋亡因子及遠期療效的影響研究

李霞，王君，王越，郭彥，王曉彩

(1.遼寧中醫藥大學附屬第四醫院 婦產科，遼寧 沈陽 110032；2.沈陽市婦嬰醫院 婦產科，遼寧 沈陽 110032)

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米索前列醇的序貫療法對藥流患者血清凋亡因子及遠期療效的影響研究

李霞1，王君1，王越1，郭彥1，王曉彩2

(1.遼寧中醫藥大學附屬第四醫院 婦產科，遼寧 沈陽 110032；2.沈陽市婦嬰醫院 婦產科，遼寧 沈陽 110032)

目的 探討米索前列醇的序貫使用對早孕患者血清凋亡因子及遠期療效的影響研究。方法 選取遼寧中醫藥大學附屬第四醫院計劃生育門診就診要求終止妊娠的早孕婦女80例，隨機數字表達法分為2組，對照組40例，口服米非司酮25 mg后，予以常規米索前列醇600 μg，1天4次口服；實驗組40例，米索前列醇行序貫給藥方式。觀察用藥7 d后藥流效果，檢測患者藥流前后血清中survivin、caspase-3及性激素水平變化。隨訪2年，統計用藥后婦科炎癥、痛經、不孕等副反應的發生率。結果 與對照組比較，實驗組完全流產率較高(P<0.05)；經2年隨訪，實驗組患者藥流后藥物副反應發生率低于對照組(P<0.05)；服藥7 d后，與對照組比較，實驗組人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇的含量較低(P<0.05)；服藥7 d后，血清survivin水平降低，caspase-3水平升高，與對照組相比，實驗組患者血清中survivin水平較低，caspase-3水平較高(P<0.05)。結論 米索前列醇的序貫使用能夠提高藥流人流的成功率，降低人流術的并發癥，可能其與抑制survivin表達，上調caspase-3水平有關。

米索前列醇；早孕；survivin；caspase-3

隨著西方文化的傳入，婚前懷孕率明顯升高，人流率逐年上升。人流術有嚴格的時間限制，懷孕時間超過14周時行人流術容易危及母體生命[1]。目前臨床上常見的人流方式為負壓吸引術和鉗刮術等，但會給患者的子宮內膜和子宮的生理功能帶來嚴重損害，輕者影響日后懷孕，重者導致以后無法繼續懷孕[2]。研究發現[3]，藥物流產能夠減少患者子宮內膜的損害，避免人流術后無法繼續懷孕的悲劇發生。米索前列醇是一種臨床抗早孕藥物[4]，但是單獨服用本藥會帶來月經過多或陰道出血等不良反應，臨床發現序貫使用本藥在抗早孕方面有較好的療效。通過觀察早孕患者血清中survivin、caspase-3水平變化，用藥后副反應及臨床療效，探究米索前列醇的序貫使用抗早孕作用機制及治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月～2012年12月，收入遼寧中醫藥大學附屬第四醫院診斷為早孕患者80例。通過隨機數字表方法將研究樣本平均分為實驗組和對照組。實驗組40例，年齡19～28歲，平均年齡(24.6±3.1)歲，其中妊娠40～49 d 24例，妊娠50～63 d者為16例；對照組40例，年齡18～28歲，平均年齡(23.9±3.4)歲，妊娠40～49 d 22例，妊娠50～63 d 18例。2組患者的年齡、文化程度、家庭背景等一般資料無統計學差異，具有可比性。

1.2 診斷標準 根據妊娠臨床治療指南確定早孕診斷標準[5]：①育齡有性生活的健康婦女，既往月經規則，月經延長10 d以上者；②停經6周左右出現畏寒、頭暈、流涎、乏力、嗜睡、食欲缺乏、喜食酸物、厭惡油膩、惡心、晨起嘔吐等；③尿頻；④乳房脹痛，乳頭增大，乳暈著色加深，乳暈周圍出現蒙氏結節；⑤婦科檢查可捫及與孕齡相符大小的子宮；⑥妊娠試驗陽性；⑦超聲可見妊娠囊。

1.3 納入標準 符合早孕的診斷標準；患者年齡在18～28歲，并能自主者；自愿要求終止妊娠；患者以及家屬對本研究具體情況了解知情并自愿參與和簽署知情同意書；本研究已獲得本醫院的倫理學相關機構批準授權。

1.4 排除標準

① 精神、神志異常不能配合者；②患有嚴重心、肝、腎、肺、腦疾病者；③患有肺癌、肝癌、腎癌、腦癌等惡性腫瘤者；④患有艾滋病、梅毒、病毒性肝炎、結核等傳染病者；⑤患有再障、白血病等血液性疾病者；⑥近3個月服用性激素抑制藥物的患者。

1.5 治療方法 對照組患者入院后口服米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H10950347)25 mg，40～48 h后，1天4次口服米索前列醇(湖北葛店人福藥業有限責任公司，國藥準字H20073696)0.6 mg，陰道沖洗后陰道后穹窿放置米索前列醇600 μg；實驗組患者入院后陰道沖洗，行序貫給藥方式，前2天每3 h口服米索前列醇片0.200 mg，2～4 d每3 h給予米索前列醇片600 μg，第5天于陰道后穹窿放置米索前列醇600 μg；所有患者在治療過程中有出血或者不完全流產時均及時進行處理。在用藥后1周后進行隨診，確定藥流效果。必要時超聲檢測并測定血β-hCG含量。

1.6 觀察指標及檢測方法

1.6.1 Survivin、caspase-3水平測定：患者在治療前后晨起空腹抽取肘靜脈血4 mL加入含EDTA-K2 抗凝劑的真空管中混勻，靜置，離心后，采用酶聯免疫吸附法血清survivin、caspase-3水平變化，檢測人絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)、雌三醇(E3)的含量，試劑盒由武漢優爾生科技股份有限公司提供，并且嚴格按照說明書操作。

1.6.2 藥流過程指標觀測：觀察用藥后觀察藥流效果，及藥流過程中的出血情況，隨訪2年，統計用藥后婦科炎癥、痛經、不孕等副反應的發生率。

1.7 療效判定標準 完全流產:妊娠囊完全排出宮頸口，并且出血逐漸停止，不需要行清宮術；不完全流產:妊娠囊不完全排出宮頸口，超聲下可見殘留妊娠物，且出血不止，需要再次行清宮術治療；藥流失敗:用藥3 d后妊娠囊仍未排出，行超聲示妊娠囊仍在，需要行清宮術進行徹底流產。

2 結果

2.1 2組患者藥流效果比較 實驗組完全流產率(95%)明顯高于對照組完全流產率(37.5%)，差異有統計學意義(χ2=29.574，P<0.01)，見表1。

表1 2組患者藥流效果比較情況Tab.1 Comparison of effect of medical abortion

#P<0.01，與對照組比較， compared with control group

2.2 血清中激素水平比較 治療前2組患血清中人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量無統計學差異(P<0.05)，經治療2組患者人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量降低(P<0.05)，與對照組相比，藥流后7 d實驗組人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量較低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 藥流前后血清中激素水平比較情況±s)Tab.2 Comparison of hormone level before and after medical ±s)

#P<0.05，##P<0.01，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與流產前比較，compared with before medical abortion

2.3 2組患者藥流前后血清中survivin、caspase-3水平比較 治療前2組患者血清survivin、caspase-3水平比較無統計學差異，藥流后7 d血清survivin降低，caspase-3升高(P<0.05)，與對照組比較，藥物流產7 d后實驗組患者survivin水平較高，caspase-3水平較低(P<0.05)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 藥流前后血清survivin、caspase-3水平比較Tab.3 Comparison of survivin and caspase-3 before and after medical ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與流產前比較，compared with before medical abortion

2.4 藥流后副反應發生率比較 與對照組比較，實驗組藥流遠期副反應發生率較低，見表4。

表4 藥流后遠期副反應發生率比較[n(%)]Tab.4 Comparison of long-term incidence of side effects after medical abortion[n(%)]

3 討論

隨著社會發展，伴隨青少年青春期的提前到來，加上對外開放的大環境，人們思想觀念發生改變，婚前性行為的上升，未婚先孕嚴重威脅未婚女性的身心健康。米索前列醇能夠擴張宮頸，并使宮頸變軟，是一種非機械性、安全有效的擴張宮頸方法，在宮頸軟化、擴張、消失時才能完全娩出胚胎，若宮頸擴張不理想，很容易導致產后大出血影響患者生命[6]。在過去沒有出現藥物流產時，臨床上對早孕需要終止妊娠常常感到束手無策。

本實驗結果得出，經序貫治療后，藥物流產成功率、遠期并發癥情況，激素水平及survivin，caspase-3水平明顯優于對照組，提示序貫使用米索前列醇對藥物流產具有較好的臨床意義。序貫療法是現在一種新的藥物服用方法，在多種疾病中應用廣泛，如慢性胃炎、肺炎等[7]。米索前列醇的半衰期短，口服用藥3 h后，藥物基本代謝消失，序貫聯合陰道后穹窿給藥方式不僅保證了血藥濃度，而且避免了藥物濃度出現峰谷現象[8]。陰道放置米索前列醇避免了首關效應，生物利用度較高，且用藥量及副作用明顯減少。后穹隆放置米索前列醇適用一些有嚴重胃腸道反應的孕婦，因其吸收慢，避免多次給藥產生的峰谷現象，能保持穩定的血藥濃度，作用時間長[9]。米索前列醇能夠影響胎囊絨毛細胞生存內環境，從而分泌產生凋亡刺激信號，激活凋亡蛋白caspase-3的形成，胚胎增殖和凋亡系統發生失衡，使妊娠囊著床和發育失敗而終止妊娠[10]。米索前列醇序貫能夠促進前列醇素合成，刺激宮頸纖維細胞，使彈性蛋白醇和膠元醇能夠分解軟化宮頸膠原組織，并促進裂解宮頸膠元，從而加強擴張宮頸，完全娩出胚胎，從而導致胎盤剝離，防止孕囊不完全脫落，減少出血，增加妊娠囊排除率，提升完全流產效果，減少用藥副反應的發生率，最大程度地保護了患者的子宮生理功能[11]。

細胞程序性死亡與細胞生理性調節和病理的關系密切，為了達到機體的一種穩態，在胚胎發育階段，其發育的組織和器官并不經過細胞程序性死亡的影響，從而使孕卵能夠正常著床，并且發育成胚胎。細胞凋亡在接受凋亡信號后，凋亡調控因子相互作用，活化蛋白水解酶，從而連續反應發生細胞凋亡[12]。若在孕卵著床時，機體凋亡因子高水平表達，而抑制凋亡因子卻低水平表達時，會使孕卵進入一系列的凋亡反應過程中，導致孕卵著床不利，發育異常而出現流產[13]。Survivin為凋亡抑制蛋白家族的成員，能夠調節細胞有絲分裂并抑制細胞凋亡，在胚胎和發育的胚胎組織中出現強表達，但在成年人組織中幾乎無表達，survivin能夠抑制凋亡因子caspase-3活性的表達，抑制細胞凋亡，促進細胞有絲分裂。若survivin表達下降，不能抑制凋亡因子caspase-3的表達，導致絨毛、蛻膜細胞的增殖、分化，細胞大量死亡，從而終止早期妊娠[14]。Caspase-3是細胞凋亡的主要誘導者和效應者，能夠阻礙細胞有絲分裂、增殖和分化，誘導細胞調亡，影響孕卵著床和發育，survivin和caspase-3在正常成人中處于動態平衡狀態，在早孕患者中survivin的表達一般高于caspase-3表達。

綜上所述，米索前列醇序貫使用能夠使早孕患者上調凋亡因子caspase-3水平，降低凋亡抑制蛋白survivin的表達，導致細胞增殖/凋亡失衡，導致胎盤剝離，增加妊娠囊排除率，對臨床具有較好的指導意義。

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(編校：譚玲)

Study on effect of serum apoptosis factor and long-term effect on medical abortion patients by sequential misoprostol

LI Xia1, WANG Jun1, WANG Yue1, GUO Yan1, WANG Xiao-cai2

(1.Department of Gynaecology, The Fourth Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 2.Department of Gynaecology, Shenyang Maternity and Infant Hospital, Shenyang 110032, China)

ObjectiveTo investigate effect of serum apoptosis factor and long-term effect on medical abortion patients by sequential misoprostol.Methods80 cases of early pregnancy patients who required termination pregnancy, were selected and randomly divided into 2 groups.40 cases in control group were treated with mifepristone 25mg oral, misoprostol 600 μg, 4 times a day.40 cases in experiment group were treated with sequential use of misoprostol.Effect of medical abortion, survivin and caspase-3 were compared after 7d treatment.Gynecological inflammation, dysmenorrhea and infertility were compared for 2 years.ResultsCompared with control group, complete abortion rate of the experiment group was higher (P<0.05).The incidence of adverse drug reactions of the experiment group was lower than control group (P<0.05) after 2 years follow.up.Compared with the control group, HCG,E3 and P of experimental group were lower (P<0.05).After 7 days of medication,survivin decreased,caspase-3 increased,compared with control group, survivin of the experiment group was lower, caspase-3 was higher (P< 0.05).ConclusionMisoprostol sequential can improve the success rate of medical abortion abortion, reduce the complications of abortion, presumably with the inhibition of survivin expression, is associated up regulation of caspase-3 levels.

misoprostol; early pregnancy; survivin; caspase-3

李霞，女，本科，副主任醫師，研究方向：婦科，E-mail：liaoninglxia@163.com。

R169.42

A

1005-1678(2015)05-0112-03