纈沙坦合成工藝改進

張立光　劉雪梅

摘 要：以N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑為原料，經偶合、親核取代、脫保護三步反應制得纈沙坦（1），總收率49.6%。該工藝路線短，操作簡單，后處理容易，副產物較少。

關 鍵 詞：N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑；N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯；纈沙坦；合成

中圖分類號：TQ 463 文獻標識碼： A 文章編號： 1671-0460（2015）09-2146-02

Abstract： Valsarain（1） was synthesized with N-（triphenylmethyl）-5- （4'-bromomethylbiphenyl- 2-yl-） tetrazole as raw material via three steps： coupling， nucleophilic substitution and deprotection. The total yield was 49.6%. The preparation method has short process route， simple operation and fewer by-products.

Key words： N-（triphenylmethyl）-5-（4'-bromomethylbiphenyl-2-yl-）tetrazole； Tert-butyl N-pentanoyl-L-valinate； Valsartan； Synthesis

纈沙坦 （Valsartan， 1），化學名為：N-（1-氧戊基）-N-[4-[2-（1H-四唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種血管緊張素II （Angiotensin II） AT1受體拮抗劑。纈沙坦療效確切，副作用小，耐受性良好，是繼鈣離子拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑 （ACEI） 之后另一類很有發展潛力的抗高血壓藥。

對于纈沙坦合成的文獻報道，可以分為兩大類：（1） 以聯苯衍生物為中間體，先合成主環結構和側鏈，再環合制備四氮唑環。此方法工藝路線長，合成步驟較多，采用疊氮化物，毒性較大，且污染嚴重。環合四氮唑，導致總收率低，生產成本高[1-3]。（2）以N- （三苯基甲基）-5-（4 -溴甲基聯苯-2-基）四氮唑為原料，先合成四氮唑環，再加上側鏈。此方法路線簡單，但中間體副反應較多，因此反應條件比較苛刻，采用三甲基硅醇水解，經濟成本高，不利于工業化生產[4-6]。

任洪發[7]對第二類方法進行了改進，首先以N-（三苯基甲基）-5-（4 -溴甲基聯苯-2-基）四氮唑與N-戊酰基-L-纈氨酸甲酯反應，制得重要中間體3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后經脫保護、水解反應得到纈沙坦。反應步驟減少，條件溫和。

本文參照任洪發的文獻，仍以N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑（5）為原料，將其與新的中間體N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯（4）反應，制得的產物在酸性條件下一步同時脫去兩個保護基，得到目標化合物纈沙坦（1）。……