鹽酸羅哌卡因的合成工藝研究

彭 坤 李玉雙 李 晗山東金訶藥物研究開發有限公司，山東濟南250101

鹽酸羅哌卡因的合成工藝研究

彭 坤 李玉雙 李 晗
山東金訶藥物研究開發有限公司，山東濟南250101

[摘要]目的 探討鹽酸羅哌卡因的合成方法。 方法 本研究以2-哌啶甲酸為起始原料，與2，6-二甲基苯胺進行酰胺化反應得到N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺，與溴代正丙烷進行取代反應得到N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺，再通過與D-酒石酸在有機溶劑中拆分反應即可制得鹽酸羅哌卡因。結果 所得鹽酸羅哌卡因的光學純度在99.5%以上，總收率約25%。 結論 本方法操作簡便，所得產品光學純度高，適合于藥用，具有一定的商業化價值。

[關鍵詞]鹽酸羅哌卡因；酰胺類局麻藥；合成；光學純度

鹽酸羅哌卡因（ropivacaine hydrochloride，化合物5），化學名為（-）-S）-N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽，分子式為C17H26N2O·HCl，是瑞典Astra制藥公司1996年上市的新型純左旋體長效酰胺類局麻藥，具有鎮痛和麻醉雙重作用，廣泛用于神經阻滯麻醉，局部浸潤麻醉和硬膜外麻醉，與同類酰胺類局部麻醉藥如布比卡因相比，使用時效更長，對心臟毒性更小。其藥理學特點為心臟毒性低微，感覺阻滯與運動阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用。因此該藥尤其適用于術后鎮痛和產科麻醉[1-11]。

1 材料與儀器

1.1原理

鹽酸羅哌卡因的合成方法報道較多[12-19]，綜合來看主要分以下兩種。

（1）L-2-哌啶甲酰氯或L-2-哌啶甲酸為起始原料，經五氯化磷或氯化亞砜酰化，再與2，6-二甲基苯胺縮合，然后再與溴代正丙烷反應得到羅哌卡因。市售L-2-哌啶甲酸平均價格是消旋化2-哌啶甲酸的5～8倍，原料成本太高，不利于成本控制，且在后續反應過程中可能會出現消旋化現象，影響產品光學純度，不利于產品質量控制[12-17]。

（2）以消旋化的2-哌啶甲酸為原料，經過酰胺化、烷基化反應，最后通過拆分反應制備鹽酸羅哌卡因，該方法使用三光氣制備酰氯，在貯存和后處理時存在危險性，同樣不適合工業化生產。且拆分試驗過于簡單，在其試驗條件下無法得到高光學純度的羅哌卡因[18-19]。

本研究參照上述方法，對現有的鹽酸羅哌卡因制備工藝進行改進，其合成路線見圖1，以2-哌啶甲酸（化合物1）為原料，在氯化亞砜?；饔孟屡c2，6-二甲基苯胺縮合生成N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺（化合物2），再與溴代正丙烷取代反應得到N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺（化合物3），最后在鈦酸四異丙酯和D-酒石酸的共同作用下拆分出羅哌卡因酒石酸鹽，通入氯化氫氣體成鹽得到鹽酸羅哌卡因粗品（化合物4），將粗品精制純化即可得到鹽酸羅哌卡因（化合物1）。

1.2 儀器與試劑

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限公司）；YP2102電子天平（上海光正醫療儀器有限公司）；EYELA N-1100型旋轉蒸發儀（日本東京理化）；Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國安捷倫），2020-2EBS電熱恒溫干燥箱（北京市永光明醫療儀器廠），SHZ-95B循環水式真空泵（鞏義市予華儀器有限公司）。

2-哌啶甲酸（濟南德信佳生物科技有限責任公司，化工品級，130426批）；氯化亞砜（天津光復化學研究所，分析純）；2，6-二甲基苯胺（河北大鵬醫藥化工有限公司，化學純，2，6-X130822批）；溴代正丙烷（成都市科龍化工試劑廠，分析純）；鈦酸四異丙酯（淄博日啟橡塑助劑有限公司，化學純）；D-酒石酸（天津市光復精細化工研究所，分析純）；甲苯（萊陽經濟開發區精細化工廠，分析純）；鹽酸（萊陽經濟開發區精細化工廠，分析純）；硫酸（萊陽經濟開發區精細化工廠）；氫氧化鈉（天津市津科化工有限公司）；無水硫酸鈉（天津市光復精細化工研究所）；二氯甲烷（天津百世化工有限公司）；DMF（天津市富宇精細化工有限公司）；異丙醇（天津市富宇精細化工有限公司）；無水乙醇（天津市富宇精細化工有限公司）。

2 方法與結果

2.1合成路線圖（圖1）

圖1　鹽酸羅哌卡因的合成路線

2.2實驗過程

2.2.1N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺的制備 將10.0g 2-哌啶甲酸、160mL甲苯加入500mL反應瓶中。通入HCl氣體，至pH2～3，升溫至45～50℃，加入1.5mL DMF，滴加9.3g（1.0當量）氯化亞砜與20mL甲苯混合液，滴畢，保溫50～55℃反應3h。滴加2，6-二甲基苯胺與20mL甲苯混合液，保溫55～60℃反應3h。過濾，得黃綠色濕品約65g，烘干得灰色固體56g，將固體加入280mL純化水中，攪溶；將10% NaOH溶液緩慢滴加至反應液中，調pH至4.5～5.0，用100mL甲苯洗滌，分層，保留水層，繼續用堿液調pH至9～10，加入100mL二氯甲烷。分層，取有機層，水層繼續用50mL二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，40℃減壓濃縮。濃縮畢，得淡黃色油狀液體約14.8g，收率82.4%，即為中間體（Ⅰ）N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺。

2.2.2N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制備 將14.8g中間體（I）溶于60mL DMF中，加入8.5g K2CO3，滴加7.8g（1.0當量）溴代正丙烷，滴畢后升溫至75～80℃，保溫反應2h；降至室溫，過濾，將濾液加入150mL冰水中，析出大量白色固體，過濾，烘干，得白色固體約16.6g，收率95%，即為中間體（Ⅱ）N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺。

2.2.3羅哌卡因酒石酸鹽的制備 將16.6g中間體（Ⅱ）溶于100mL異丙醇中，升溫40℃攪溶；待全溶，依次加入1.72g（0.1當量）鈦酸四異丙酯、1.82g（0.2當量）D-酒石酸，升溫至回流，溶清之后繼續反應2h；降溫，降至30 ～ 35℃析晶，過濾，75℃烘干，得白色固體8.3g，收率39.1%，即為羅哌卡因酒石酸鹽。

2.2.4鹽酸羅哌卡因的制備 將8.3g羅哌卡因酒石酸鹽加入50mL異丙醇中，升溫至50℃，滴加濃鹽酸，測pH為1～2，保溫反應2h。降溫至0～5℃析晶，析出大量白色固體，過濾，烘干，得白色固體約6.3g，收率85.2%，即為鹽酸羅哌卡因粗品。

將6.3g粗品和40mL無水乙醇-濃鹽酸混合液（20∶1）加入反應瓶中，加熱至50℃使溶解；全溶后，降溫析晶，冰水浴降溫至0～5℃，析晶2h；過濾，濾餅用少量冷的混合液洗滌，得到濕品，烘干，得白色固體5.8g，收率92.1%，即為鹽酸羅哌卡因。mp144～146℃（文獻[13]：143～146℃）。光學純度≥99.5%[色譜條件：以α1-酸性糖蛋白（α1-acidglycoprotein）鍵合硅膠為填充劑的AGP手性色譜柱（100mm×4mm，ф5μm）；以乙腈-磷酸鹽緩沖液（pH 6.0）（每1L中含0.07mol磷酸二氫鈉與0.01mol磷酸氫二鈉的溶液100mL，加水稀釋至400mL）（15：85）為流動相；流速為0.9mL/min；檢測波長為302nm；柱溫30℃；進樣量20μL]。ES-MS（m/z）：275[M+H]+；1H-NMR（DMSO-d6，300MHz）δ：0.89（t，3H），1.50～1.73（m，1H），1.80（m，2H），1.80（m，2H），1.80（m，2H），2.17（s，6H），2.95～3.08（m，3H），3.08～3.49（m，2H），4.45 （t，1H），7.11（m，3H），11.07（s，1H）。

2.3結果

依照上述方法，投入32.5g起始原料1 試驗，制得48.1g中間體2，收率82.9%；反應制得中間體3 54.3g，收率95.3%；進而制得34.0g中間體4，收率40.5%；最后成鹽酸鹽生成5（鹽酸羅哌卡因）并精制得產品19.7g，收率79.4%，總收率25.4%（以起始物料0.25mol計算），檢測光學純度為99.8%（中國藥典2010年版第二增補本中鹽酸羅哌卡因質量標準要求光學純度≥99.5%），各步收率情況見表1。通過試驗結果可以看出：本合成工藝操作簡便，收率較高，關鍵質量標準指標光學純度符合藥典標準，質量可控。

表1　各步反應收率匯總（%）

3 討論

目前，鹽酸羅哌卡因的合成方法主要存在產物光學純度低、操作步驟繁瑣的問題。參考文獻[13]中所述一鍋法制備鹽酸羅哌卡因方法采用L-2-哌啶甲酸為起始原料，反應制得鹽酸羅哌卡因。雖然簡化了操作步驟，但市售L-2-哌啶甲酸作為起始原料成本太高，不利于成本控制；市售購得的L-2-哌啶甲酸其光學純度僅98%以上，且在后續反應過程中可能會出現消旋化現象，影響產品光學純度，產品質量難以滿足藥用標準（＞99.5%）。參考文獻[14]中使用L-2-哌啶甲酰氯為起始原料，同參考文獻[13]存在類似的成本高、后續光學純度不可控的問題。參考文獻[17]以消旋化的2-哌啶甲酸為原料，經過酰胺化、烷基化反應，最后通過拆分反應制備鹽酸羅哌卡因，該方法使用三光氣制備酰氯，在貯存和后處理時存在危險性，同樣不適合工業化生產；且拆分試驗過于簡單，在其試驗條件下無法得到高光學純度的羅哌卡因。

本研究在上述現有方法的基礎上，通過大量試驗，克服各方法中的缺點，摸索出一種鹽酸羅哌卡因新的合成方法。本方法所采用的起始原料市售易得，價格低廉，通過后拆分，能夠有效提高產物的光學純度，將異構體雜質控制在較低的水平，光學純度大于99.5%，適合于藥用，具有一定的商業化價值。

羅哌卡因作為新型的長效酰胺類局部麻醉藥，克服了傳統長效局麻藥的療效短、可控性差以及可誘發心臟驟停的缺點，是一種脂溶性較低、更為安全的替代藥品。其作用持續時間長，且具有麻醉和止痛的雙重作用。其藥理學特點為心臟毒性低微，感覺阻滯與運動阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用。該藥尤其適用于術后鎮痛和產科麻醉。該藥具有很強的商業價值，本研究對原有的合成方法進行了改進，解決的有機試劑用量大、總體收率低、產品光學純度低的缺點，提供了一種簡潔實用、經濟高效的鹽酸羅哌卡因合成方法。但本研究提供的方法仍有一定的可優化空間，可以進一步改進。

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[中圖分類號]TQ463.53

[文獻標識碼]B

[文章編號]2095-0616（2015）23-79-04

收稿日期：（2015-10-10）

Research on synthetic technology of ropivacaine hydrochloride

PENG Kun LI Yushuang LI Han
Shandong ARURA Pharmaceutical Research & Development CO., LTD. Ji'nan 250101, China

[Abstract]Objective To explore the synthetic method of ropivacaine hydrochloride. Methods 2-piperidinecarboxylic acid was starting material. N-(2, 6-dimethylphenyl)-2-pppiperidine amide was obtained by amidation reaction of 2-piperidinecarboxylic acid and 2, 6-dimethylaniline. N-(2, 6-dimethylphenyl)-1- n-propyl-2-piperidine formamide was obtained by substitution reaction of 1-bromopropane and N-(2, 6-dimethylphenyl)-2-pppiperidine amide. Then ropivacaine hydrochloride was obtained by resolution reaction in organic solvent of N-(2, 6-dimethylphenyl)-1- n-propyl-2-piperidine formamide and D-tartrate. Results Optical purity of the obtained ropivacaine hydrochloride was over 99.5% and total yield was about 25%. Conclusion This method is simple and convenient and the obtained products were of high optical purity. It is suitable for medicinal purposes, with certain commercial value.

[Key words]Ropivacaine hydrochloride; Local anesthetics of amide derivatives; Synthesis; Optical purity