一種制備二羥丙茶堿的新工藝

田玉妙 謝麗莎 劉 暉 周英壯石藥集團新諾威制藥股份有限公司，河北石家莊 051430

一種制備二羥丙茶堿的新工藝

田玉妙 謝麗莎 劉 暉 周英壯
石藥集團新諾威制藥股份有限公司，河北石家莊 051430

[摘要]目的 針對現有二羥丙茶堿工藝方法收率低，副產物較多，對環保產生較大壓力的問題，研發了一種制備二羥丙茶堿的新工藝。 方法 采用有機相代替水相反應，并采用弱堿性鹽類作為催化劑，生成二羥丙茶堿。 結果 確定了生產二羥丙茶堿的最佳反應條件為DMF/無水碳酸鉀體系，茶堿:氯丙醇=1∶1.2，氯丙醇滴加30min，二羥丙茶堿收率由原工藝的66%提高到82%，減少副產物產生。 結論 該新工藝提高了二羥丙茶堿的收率，減少副產物殘留，具有很好的工業化前景。

[關鍵詞]二羥丙茶堿；縮合反應；有機相；氯丙醇

二羥丙茶堿（diprophylline）也叫喘定、甘油茶堿，是傳統的黃嘌呤類支氣管擴張藥[1-2]，具有療效確切、副作用小等優點。其平喘作用比茶堿稍弱，心臟興奮作用僅為氨茶堿的1/20～1/10[3-4]，對心臟和神經系統的影響較少。適用于支氣管哮喘[5-10]、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等[11-13]緩解喘息癥狀。尤適用于不能耐受茶堿的哮喘病例。二羥丙茶堿現有工藝路線主要為茶堿、氯丙醇反應在水相反應體系[14]中反應。此法存在用堿量大，生成鹽多；同時氯丙醇一次性加入，收率較低、殘留大、成品質量差等缺點。

本研究針對現有工藝收率低、副產物較多、對環保產生較大壓力的問題，研發了一種有機相制備二羥丙茶堿的新工藝

1 材料與方法

1.1原理

二羥丙茶堿結構式如圖1所示，他是由茶堿和氯丙醇在堿性條件下發生縮合反應而制得。

由于茶堿7位N原子上H原子顯弱酸性，在堿性條件下，7位N原子上H原子可被脫去，從而使7位N原子電負性增強，易發生親電取代反應。氯丙醇為鹵代烷烴，是活潑的親電試劑。茶堿與氯丙醇在堿性條件下發生親電取代反應，生成二羥丙茶堿，其反應方程式見圖2。

圖1　二羥丙茶堿結構圖

圖2　二羥丙茶堿反應方程式

科學家James W.Jones等[15]都對二羥丙茶堿的制備工藝進行過研究，他們的制備方法均為茶堿和氯丙醇在水相體系中加強堿反應。有研究指出用2,3-環氧-1-丙醇替代氯丙醇與茶鈉反應，并提出可以減少用堿量，以避免大量鹽的生成。目前我公司采用水/氫氧化鈉的反應體系，收率可達66%，副產物較多。為此本文使用有機相替代水相反應，并且采用弱堿性鹽類作為催化劑，使茶堿和氯丙醇發生縮合反應生成二羥丙茶堿，使二羥丙茶堿收率得到提升，并減少氯丙醇殘留，提高產品質量。

1.2實驗材料

原料茶堿（由新諾威公司提供），氯丙醇、乙醇、DMF（天津市永大化學制劑有限公司，分析純），碳酸鉀、氫氧化鉀（天津市永大化學制劑有限公司，分析純），水為純凈水。

1.3實驗儀器

梅特勒-托利多雙量程電子天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)；高效液相色譜儀（日本島津，包括LC-6A型輸液泵、SPD-6AV型紫外分光光度檢測器、7725型手動進樣器、C-R6A型積分儀）；柱溫箱（Autoscience 公司）。

1.4色譜檢測方法

Agilent XDB-C18（4.6×250 mm，5μm）；柱箱溫度：35℃；流動相：5.4g/L磷酸二氫鉀水溶液-甲醇=75∶25；檢驗波長：272nm；進樣量：20μL。

1.5實驗方法

將茶堿加入按照實驗設定的反應體系中，攪拌升溫至75～80℃，以實驗設定方法加入氯丙醇。加畢升溫至90～100℃，保溫反應2h。熱濾除去固體不溶物，將濾液進行減壓蒸餾至無液體蒸出。此時加入乙醇（95%）1.8mmol及活性炭0.25mmol，回流保溫1h，熱濾除炭，冷卻結晶即得成品二羥丙茶堿。計算二羥丙茶堿收率并觀察其質量。

2 實驗結果

2.1實驗條件對二羥丙茶堿收率和質量的影響

2.1.1反應體系對二羥丙茶堿收率和質量的影響 由于茶堿和氯丙醇的反應為親電取代反應[14]，需要堿性條件下發生反應，使茶堿五元環上的氮變成氮負離子，保證親電取代反應的進行。而與之相矛盾的是氯丙醇在堿性條件下水解成丙三醇，失去反應活性。因此，應選擇在弱堿性環境下反應，既有利于反應進行又可減少氯丙醇的水解。

選擇乙醇/乙醇鈉、DMF/無水碳酸鉀、水/氫氧化鈉反應體系，在相同條件下按照設計實驗方法進行實驗，即將茶堿加入上述反應體系中，攪拌升溫至75～80℃，一次性加入氯丙醇。加畢升溫至90～100℃，保溫反應2h。熱濾除去固體不溶物，將濾液進行減壓蒸餾至無液體蒸出。此時加入乙醇（95%）1.8mmol及活性炭0.25mmol，回流保溫1h，熱濾除炭，冷卻結晶即得成品二羥丙茶堿。計算二羥丙茶堿收率并觀察其質量。結果見表1。可見，DMF/無水碳酸鉀體系下二羥丙茶堿的收率最高。

表1　不同體系下生成二羥丙茶堿的可可堿收率（%）

2.1.2物料配比對二羥丙茶堿收率和質量的影響 氯丙醇在反應物料中的配比低，茶堿反應不完全，收率較低。逐漸增大氯丙醇在反應物料中的比例，反應程度大幅提高；但當氯丙醇的含量太大時，則使得生成物中氯丙醇的殘留增加，且反應液中大量過量的氯丙醇會在高溫下生成其他副產物，降低二羥丙茶堿的收率。

物料配比（茶堿:氯丙醇）對二羥丙茶堿的純度和收率的影響見表2。可見在DMF/無水碳酸鉀體系中，茶堿∶氯丙醇=1∶1.2時反應，二羥丙茶堿收率最高76.9%，純度99.4%。

表2　物料配比對二羥丙茶堿的純度和收率的影響

2.1.3氯丙醇加入時間對二羥丙茶堿收率和質量的影響 在DMF/K2CO3體系中，茶堿:氯丙醇=1.2的條件下按實驗方法反應，考查氯丙醇滴加速度對二羥丙茶堿的純度和收率的影響。結果見表3。可見，滴加時間短、速度快時，產品的副產物增多。在逐漸延長滴加時間后，產品合格，收率漸漸提高。在滴加時間超過30min后，收率變化不再明顯，也就失去了延長時間的必要。所以，最佳滴加時間為30min。

表3　氯丙醇滴加速度對質量和收率的影響

2.2最優條件

由以上分析，得到生產二羥丙茶堿的最佳反應條件為：DMF/無水碳酸鉀體系，茶堿∶氯丙醇=1∶1.2，氯丙醇滴加30min。在最優條件下小試實驗重復三次，結果見表4，可見此條件穩定，結果可重復。

表4　重復實驗結果

最優條件下二羥丙茶堿收率為82%，純度99.8%，此時二羥丙茶堿成品液相圖譜見圖3。

圖3　二羥丙茶堿成品色譜圖

3 討論

本研究經過對反應體系、物料配比、氯丙醇加入方式的因素的考察，得到由茶堿和氯丙醇生成二羥丙茶堿的最優反應條件為：DMF/無水碳酸鉀體系，茶堿∶氯丙醇=1∶1.2，氯丙醇滴加30min。此時二羥丙茶堿收率為82%，純度99.8%。堿性條件是茶堿和氯丙醇發生親電取代反應生成二羥丙茶堿的前提，然而強堿性條件會加速反應物氯丙醇的水解，降低其活性。因此使用弱堿性條件對反應更加有利。同時，考慮到回收處理的問題，故本研究選用了幾種實驗室常用的有機弱堿性反應體系進行反應，利于溶劑的回收利用。溶劑DMF是工業上常用的有機溶劑，易于蒸發回收，可有效降低成本；同時能減少大量廢水排放，減輕環保壓力。

基于上述原因，在對比了幾種常用有機弱堿性反應體系后，本文使用DMF/碳酸鉀的反應體系用來生產二羥丙茶堿。相比于水相反應體系，此法提供的弱堿性環境可有效減少氯丙醇的水解，使得產物收率更高，氯丙醇殘留大幅度減小。此法具有很好的工業化前景。

隨著二羥丙茶堿在平喘藥中應用的不斷開發，對二羥丙茶堿的質量要求的提高，以及環保的要求，探求一種高收率、低成本、又有環保效應的二羥丙茶堿生產新工藝是我們研究的方向。

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[中圖分類號]TQ464.4

[文獻標識碼]B

[文章編號]2095-0616（2015）23-82-03

收稿日期：（2015-10-13）

A new process to prepare dihydroxypropyl theophylline

TIAN Yumiao XIE Lisha LIU Hui ZHOU Yingzhuang
Shiyao Group New Norwich Pharmaceutical Co.,LTD,Shijiazhuang 051430,China

[Abstract]Objective To study a new process to prepare dihydroxypropyl theophylline to solve problems caused by previous process,including low yield,more by-products and great pressure on environmental protection. Methods Organic phase was used to replace aqueous phase to react and weak alkali salts was used as catalyst to prepare dihydroxypropyl theophylline. Results Optimum reaction condition of preparing dihydroxypropyl theophylline was DMF/anhydrous potassium carbonate system.Theophylline: Chloropropanol=1∶1.2 When Chloropropanol was dropped for 30 minutes,yield of dihydroxypropyl theophylline was increased to 82% from primary 66% and byproducts became fewer. Conclusion This new process can increase yield of dihydroxypropyl theophylline and decrease by-products residual,which has good Industrialization prospect.

[Key words]Dihydroxypropyl theophylline;Condensation reaction;Organic phase;Chloropropanol