HPLC法考察鹽酸曲馬多與地塞米松在0.9%氯化鈉注射液中配伍穩定性

陳雯等

[摘 要] 目的：考察鹽酸曲馬多與地塞米松在0.9%氯化鈉注射液中配伍穩定性。方法：采用高效液相色譜法（HPLC）測定配伍液中鹽酸曲馬多與地塞米松含量，分別于0 h，4 h，8 h，24 h，48 h，72 h時間點觀察配伍液是否出現沉淀、渾濁及顏色變化，同時測定配伍液pH值及不溶性微粒。結果：鹽酸曲馬多與地塞米松配伍液室溫條件下72h內外觀、pH值及不溶性微粒未見明顯變化，鹽酸曲馬多與地塞米松含量均>98%。結論：在室溫條件下，鹽酸曲馬多與地塞米松在0.9%氯化鈉注射液中72 h內能保持穩定。

[關鍵詞] 曲馬多；地塞米松；配伍；穩定性；高效液相色譜法

中圖分類號：R971 文獻標識碼： B 文章編號：2095-5200（2015）04-058-03

曲馬多（tramadol）是人工合成中樞性鎮痛藥，主要通過激動阿片類k、δ受體及調節中樞單胺能疼痛抑制通路來達到鎮痛作用，臨床將其靜脈或硬膜外自控鎮痛用于術后鎮痛，其主要不良反應為惡心嘔吐、出汗、嗜睡、頭暈等，且隨劑量增加發生率增高[1-3]。地塞米松（dexamethasone）是長效糖皮質激素類藥物，具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗風濕作用。近年來，地塞米松在姑息醫學治療中廣泛用于治療疼痛，惡心、嘔吐、虛弱、顱內壓增高、厭食癥、惡病質綜合征和脊髓壓縮癥[4]。研究證實，地塞米松對預防術后惡心嘔吐與防治阿片類鎮痛藥物引起惡心嘔吐有良好效果，且臨床文獻報道將曲馬多與地塞米松聯合應用術后靜脈自控鎮痛，可獲得良好鎮痛效果，并減少ADR發生[5-7]。但將鹽酸曲馬多與地塞米松聯合術后鎮痛24～48h，兩藥在鎮痛泵中是否穩定，未見相關文獻報道。因此，本文采用HPLC法對鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉在自控鎮痛泵中配伍穩定性進行了考察。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

美國戴安Ultimate 3000高效液相色譜儀；上海雷磁pHSJ-4A型酸度計；日本島津AEU-210電子天平，天津天河醫療ZWF-J6激光注射液微粒分析儀。

1.2 藥品與試劑

鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉對照品，均購自中國藥品生物制品檢定所（批號分別為171242-200503與100016-201015）；鹽酸曲馬多注射液，規格：100mg/2mL（德國Grunenthal制藥中國有限公司，批號：879B01）；注射用地塞米松磷酸鈉，規格：5mg/瓶（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：140210-2）；氯化鈉注射液，規格：0.9 g/100mL（湖南科倫制藥有限公司，批號：F140123D）；乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀（南京化學試劑有限公司，分析純）；水為已濾純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 鹽酸曲馬多與地塞米松靜脈鎮痛液配制

模擬臨床鹽酸曲馬多與地塞米松靜脈自控鎮痛給藥方案[5-7]，取注射用地塞米松磷酸鈉2支（10mg），用適量注射用水稀釋溶解，另取鹽酸曲馬多注射液10支（20mL），用一次性注射器吸取上述溶液于鎮痛泵輸液袋內，以氯化鈉注射液為溶媒稀釋至刻度，在室溫（25±1℃）下，避光放置，即可。

2.2 鹽酸曲馬多與地塞米松配伍液穩定性考察

在0h，4h，8h，24h，48h，72h時間點，取鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉鎮痛配伍液適量，采用0.9%氯化鈉注射液作對照，觀察是否有顏色變化、沉淀、渾濁、氣體產生，并采用激光注射液微粒分析儀及pH計測定配伍液中微粒數與溶液pH值，同時應用HPLC法測定配伍液中藥物含量，以配制零時刻鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉含量為100%，計算其他各時間點相對百分含量。

2.3 含量測定

2.3.1 標準儲備溶液制備 分別取鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉對照品適量，精密稱定，加流動相（乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液）溶解，并稀釋制成2.0 mg/mL鹽酸曲馬多與0.5 mg/mL地塞米松磷酸鈉對照品儲備液，置冰箱中冷藏備用。

2.3.2 供試品溶液制備 分別在“2.2項”下各時間點，取配伍液10mL，用0.45?m微孔濾膜過濾，棄去初濾液，續濾液即為地塞米松含量測定供試品溶液；另精密吸取續濾液1 mL，置25mL棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為鹽酸曲馬多含量測定供試品溶液。

2.3.3 色譜條件與系統適用性試驗 采用SinoChrom ODS-BP（150mm×4.6mm，5μm）色譜柱，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液（22：78）為流動相；流速為1mL/min；柱溫為30℃；進樣體積為20μL；紫外檢測波長鹽酸曲馬多為271nm；地塞米松磷酸鈉為242nm。

2.3.4 標準曲線建立 精密吸取鹽酸曲馬多（2.0 mg/mL） 與地塞米松磷酸鈉（0.5 mg/mL）對照品儲備液0.2mL，0.5mL，1.0mL，2.0mL，1.5mL，4.0mL置10mL棕色量瓶中，并加流動相至刻度，搖勻，按上述色譜條件各進樣20μL，記錄色譜峰面積，以濃度（C）對峰面積（Y）進行線性回歸。

2.3.5 精密度試驗 取“2.4.4項”下鹽酸曲馬多（400.0 ?g/mL）與地塞米松磷酸鈉（100.0 ?g/mL）對照品溶液各20μL，在上述色譜條件下進樣測定，記錄峰面積，重復測定6次，計算相對標準偏差（RSD），考察儀器精密度。

2.3.6 供試品溶液穩定性試驗 按照“2.3.2項”下溶液制備方法，分別配制含鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉供試品溶液，在室溫條件下，分別在0h，1h，2h，3h，4h，8 h時間點進樣20μL，記錄色譜峰面積，計算藥物含量，考察供試品溶液在8 h內穩定性。

2.3.7 回收率試驗 分別精密稱取鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉對照品適量，以氯化鈉注射液為溶媒，配制高、中、低不同濃度鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉配伍溶液，每個濃度平行3份；按照“2.3.2項”下溶液制備方法配制供試品溶液，進樣20μL，記錄色譜峰面積，采用外標法以峰面積計算藥物含量，計算鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉回收率。

3 結果

3.1 系統適應性試驗結果

在上述色譜條件下，對照品與供試品溶液色譜圖見圖1，鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉色譜峰理論塔板數均大于3000，保留時間分別為4.4 min和15.6 min，未見明顯雜質峰，分離度大于1.5。

3.2 標準曲線與方法精密度

鹽酸曲馬多線性回歸方程：Y = 1.047C-0.5104，相關系數r=0.9995，線性范圍為40.0～800.0 ?g/mL ；地塞米松磷酸鈉線性回歸方程：Y= 0.8051C+ 0.1426，相關系數r= 0.9991，線性范圍為10～200.0?g/mL。精密度試驗結果表明，鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉峰面積RSD分別為1.02%與1.41%。

3.3 樣品穩定性及加樣回收率試驗結果

樣品穩定性結果表明，配制好樣品溶液在8h內保持穩定；加樣回收率試驗結果見表1，表明該方法回收率良好。

3.4 配伍穩定性試驗結果

配伍液在測定期間（72h以內）均澄清，無變色，無沉淀，無渾濁，無氣泡產生。配伍液pH值及相對百分含量結果見表2。

4 討論

術后惡心嘔吐是手術麻醉及術后常見并發癥，其發生率可高達20%～80%，術后惡心嘔吐除了帶給患者嚴重不適，也可能引起如傷口開裂、出血、靜脈壓增高、水電介質紊亂、酸堿平衡失調、吸入性肺炎、窒息等并發癥[8]。患者年齡、性別、麻醉方法與藥物、手術部位和手術方法等均會影響術后惡心嘔吐發生，其中目前廣泛應用PCA是導致PONV一個主要原因之一，同時，術后PCA阿片類藥可加重術后惡心嘔吐發生。目前，昂丹司瓊、氟哌利多、甲氧氯普胺及地塞米松等藥物與阿片類鎮痛藥同時經PCA給藥用于術后鎮痛及預防術后PONV發生[9]。但是，將不同藥物聯合使用，由于藥物性質不同，會出現水解、氧化還原、沉淀、氣體產生等一系列物理化學反應[10-11]。因此，對配伍液在輸液中穩定性進行研究是醫院藥學重要研究內容，也是保障臨床配伍用藥安全重要途徑。

鹽酸曲馬多注射液與氯諾昔康、氟哌利多、甲氧氯普胺、羅哌卡因等在鎮痛泵中穩定性已有文獻報道[12-15]。本研究結果顯示：配伍液在室溫（25±1℃）下，避光放置，72h內鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉百分含量均>98%，不溶性微粒也符合中國藥典規定，配伍液外觀、pH值未見明顯變化，提示在室溫條件下，鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉在0.9%氯化鈉注射液中72h內保持穩定。

參 考 文 獻

[1] 陳富超，周甜，李春雷，等. 鹽酸曲馬多復合氟比洛芬酯術后自控鎮痛效果與安全性Meta分析[J].湖北醫藥學院學報，2014，33（2）：136-140.

[2] 方寶霞，劉杰，劉慧敏，等. 曲馬多聯合氯諾昔康術后靜脈自控鎮痛療效與安全性Meta分析[J]. 安徽醫藥，2013，17（9）：1564-1567.

[3] 陳富超，馬光銀，劉慧敏，等. 曲馬多聯合布托啡諾術后靜脈自控鎮痛Meta分析. 職業與健康， 2013，29（18）：2294-2297.

[4] Diakos EA， Gallos ID， El-Shunnar S， et al. Dexamethasone reduces pain， vomiting and overall complications following tonsillectomy in adults： a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Clin. Otolaryngol， 2011， 36（6）：531–542.

[5] 樓小侃，鄒壽椿，嚴美娟. 昂丹司瓊和地塞米松對胃癌根治術后曲馬多靜脈自控鎮痛效應影響[J].醫藥導報，2005，24（7）：592-594.

[6] 張斯，馬民玉，李莉. 曲馬多靜脈自控鎮痛在腹部手術后鎮痛觀察[J].中國基層醫藥，2005，12（12）： 1710-1711.

[7] 張偉紅. 曲馬多復合芬太尼用于開胸病人術后靜脈鎮痛臨床觀察[J].國際醫藥衛生導報，2005，12（15）：27-29.

[8] 吳新民，羅愛倫，田玉科，等. 術后惡心嘔吐防治專家意見（2012）[J]. 臨床麻醉學雜志，2012，28（4）：41-43.

[9] 楊百武，汪伍整，王二凱. 術后惡心嘔吐防治進展[J]. 牡丹江醫學院學報，2012，33 （3）：50-53.

[10] 徐帆. 注射劑配伍穩定性研究方法學分析與評價[J].中國醫院藥學雜志， 2009，26（10）：1136-1137.

[11] 于淑俊，湯新強. 靜脈給藥體外配伍穩定性研究進展[J].大連醫科大學學報，2010， 32（5）：596-599.

[12] 樊偉明，張建軍，許曉燕，等. 注射用氯諾昔康和鹽酸曲馬多注射液在氯化鈉注射液中穩定性[J]. 中國醫藥工業雜志，2005，36（8）：493-495.

[13] 王堅，方寶霞，陳富超，等. 鹽酸曲馬多注射液與甲磺酸羅哌卡因注射液配伍穩定性考察[J].中南藥學，2013，11（8）：580-582.

[14] 于琳，陳富超，李鵬，等. 鹽酸曲馬多注射液與氟哌利多注射液配伍穩定性研究[J].中國藥師，2013，16（8）：1177-1179.

[15] 阮嬪，方寶霞，彭林，等. 鹽酸曲馬多與鹽酸甲氧氯普胺在靜脈鎮痛泵中配伍穩定性考察[J].兒科藥學雜志，2014，20（3）：35-38.