甲狀腺結節的診斷和治療進展*

林擎天 樊友本*

（上海交通大學附屬第六人民醫院外科 上海 200233）

甲狀腺結節是臨床上的常見病，大多數甲狀腺結節患者臨床無癥狀，一般在成年人體檢中可摸及的甲狀腺結節僅占2%~6%，而在超聲探查中可達19%~35%，甚至40%以上[1]，超聲檢出率是摸診的5倍，但當結節>2 cm時，其檢出率僅為摸診的2倍[2]。在高發的老年和女性人群中，經高分辨率超聲檢查有甲狀腺結節者占19%~67%，其中有5%~10%可能為甲狀腺癌[2]。甲狀腺結節的發生與患者年齡、性別、碘攝入量、遺傳因素、放射線接觸史、自身免疫等因素有關。本文綜述甲狀腺結節在超聲圖像中的表現及非手術和手術治療進展。

1 甲狀腺結節的發病率

1.1 年齡和性別

大量研究表明，甲狀腺結節的發生率隨年齡增長而增多，其中單個結節的發病率在不同年齡組之間無明顯差異，而多發性結節的發病率隨年齡增長不斷增高。但對55歲以下患者的甲狀腺結節，尤其是單個結節應注意區別甲狀腺癌的可能。雖然，甲狀腺結節在兒童中的發病率很低，僅為1%~1.5%，但更應注意，因其為惡性的可能性比成人高4倍。

雖然，男性甲狀腺的體積比女性大，但女性甲狀腺腫大和甲狀腺結節的發病率明顯高于男性，即女性更易患甲狀腺結節。有研究[2]顯示，在70~74歲的人群中，女性和男性的發病率分別為52%和29%；而Azizi等[3]的研究提示男性甲狀腺結節（尤其是單個結節）是惡性的獨立危險因素。

1.2 碘攝入量

碘攝入量對甲狀腺結節患病率有明顯影響。Szabolcs等[4]報道，采用超聲檢查尿碘中位數分別為72、100和513 mg/L的3組老年人的甲狀腺結節，結果患病率分別為20.2%、16.2%和3.3%，提示檢出率隨碘攝入量增加而降低。然而中國醫科大學研究組對尿碘中位數分別為103.1、347.8、和614.6 mg/L的3個不同碘攝入量地區人群的研究發現，隨著碘攝入量增加，3個地區的甲狀腺結節的患病率無明顯差異，但構成結節的比例有所不同，在輕度缺碘或不缺碘地區多發生單發結節，而高碘地區多發生多發性結節，而且碘充足或高碘地區發生非毒性甲狀腺結節比缺碘地區高[2]。總體而言，缺碘或高碘均影響甲狀腺代謝。在缺碘地區（如山區），常在食鹽中加碘以減少甲狀腺腫大的發生，但在不缺碘地區（如城市），如果長期食用含碘食鹽，每年體檢人群中甲狀腺結節的發生率會升高，建議食用無碘鹽。此外，碘攝入量與甲狀腺癌的發生關系密切，Davies等[5]的研究顯示，美國甲狀腺癌的發病率1973年為3.6/10萬，而2002年增長為8.7/10萬。碘攝入量與甲狀腺結節和甲狀腺癌的關系尚不清楚，Rasmussen等[6]的研究發現血清中硒的水平與甲狀腺體積、結節的關系呈負相關。血清中硒水平低者發生甲狀腺腫大和結節的危險性增加。

1.3 放射性接觸史

電離輻射是甲狀腺結節形成和腫瘤發生的重要危險因素，有放射接觸史者，40年內有發生甲狀腺癌的危險，應盡量減少診斷性醫療照射，避免接觸X線、CT的照射。

1.4 自身免疫

自身免疫對甲狀腺結節的發生也有一定關系。Bel fi ore等[7]的前瞻性研究顯示，245例Graves病患者中，有35%存在甲狀腺結節，至少5%為惡性（多為微小癌）。Azizi等[3]在回顧性研究中發現，甲狀腺球蛋白抗體是甲狀腺結節患者發生甲狀腺癌的獨立危險因素。

1.5 分子生物學改變

研究表明BRAF基因突變與腫瘤侵襲性及惡性程度明確相關，BRAF基因突變陽性患者惡性程度更高，需要更為激進的手術方案[8]。而Ras基因突變與甲狀腺濾泡狀癌關系密切，Ret基因重排與甲狀腺乳頭狀癌相關，Ret基因突變與甲狀腺髓樣癌關系密切[9-10]。近年來，表觀遺傳學研究也有較多進展，如對miRNAs的表達異常研究已逐漸用于各種腫瘤的診斷和預后判斷[11]，大量研究表明miRNAs也參與了甲狀腺癌的發生、發展[12-13]。

2 甲狀腺結節的超聲診斷

2.1 常規超聲檢查

2.1.1 甲狀腺結節惡變的超聲特點

Frates等[14]總結多篇關于甲狀腺惡性結節的超聲特征：①微小鈣化；②結節邊緣不規則；③結節內血流紊亂，此三者提示惡性的可能性高達80%以上。Moriss等[15]的研究表明，超聲檢查出現以下2項時應考慮惡性可能：①邊緣模糊或界限不清；②形態不規則；③實質性回聲；④低回聲；⑤無聲暈；⑥微小鈣化；⑦結節內的雜亂血流改變。對于難分辨良、惡性的結節可聯合超聲造影與實時彈性呈像技術加于鑒別。

2.1.2 頸淋巴結轉移

出現以下超聲征象時應高度懷疑淋巴結轉移：①形態呈圓形；②淋巴門消失；③邊緣不規則而模糊；④內部回聲不均；⑤鈣化；⑥淋巴結內出現囊性變區域；⑦多普勒超聲出現非淋巴門的邊緣血供。其中淋巴結囊性變是診斷甲狀腺乳頭狀癌轉移的高度特異征像，少數出現雙側頸淋巴結轉移。頸部Ⅵ區是發生轉移率最高的部位，應加強檢查。

2.2 超聲引導下細針穿刺細胞活檢（US-FNAB）

對懷疑惡性結節者可進行US-FNAB檢查，但仍有20%~30%的病例通過US-FNAB無法確診，特別是對于濾泡性甲狀腺腫瘤通常診斷較為困難。對于高度懷疑病灶，1次檢查陰性，可重復檢查，在超聲指引下穿刺可提高準確性，結合免疫組化染色能更好地鑒別良、惡性結節。

2.3 超聲檢查與甲狀腺結節的長期隨訪

對于甲狀腺結節應進行定期隨訪，一般每6~12個月復查1次，包括甲狀腺的超聲隨訪和血液甲狀腺功能檢查，如果單發實質性結節直徑>1.0 cm并伴有微鈣化、單發實性結節直徑>1.5 cm或伴粗大鈣化者，常需考慮行US-FNAB以排除惡性病變。US-FNAB檢查已突破腫瘤大小限制，亦可用于3 mm的甲狀腺結節。

3 甲狀腺結節的非手術治療[16]

甲狀腺結節大多數為良性，除有氣管或食管壓迫癥狀、繼發甲狀腺功能亢進、胸骨后甲狀腺腫大、心理負擔重者需要手術治療外，一般無需手術。甲狀腺結節中約5%為惡性，需手術治療。而非手術治療包括以下方面。

3.1 密切隨訪

隨訪是甲狀腺結節非手術治療的重要部分，大多數良性甲狀腺腫瘤可考慮隨訪，采用彩色多普勒超聲，一般每6~12個月檢查1次；隨訪時需同時進行甲狀腺功能檢查，第1次檢查應包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸、血清游離甲狀腺素、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化酶抗體。TSH是判斷是否需要抑制治療的重要指標。

3.2 心理安慰

甲狀腺結節患者均擔心是否會是甲狀腺癌。心理恐慌狀態與焦慮心情需要按撫十分重要，說明甲狀腺結節很普遍、大多數是良性的、只需觀察即可，當有手術指證時再手術治療也不影響預后。

3.3 TSH抑制治療

TSH升高可能與甲狀腺組織增生、惡變、甲狀腺癌復發、轉移相關。甲狀腺結節患者合并TSH升高比TSH不高或減低者，其為惡性結節的可能性較大。因此，對TSH升高的甲狀腺結節患者，應給予TSH抑制劑治療。

3.4 囊內無水乙醇注射

有報道對于良性囊性結節可行囊內注射治療，但仍需大樣本多中研究進一步證實，包括其治療必要性、有效性及并發癥等。

4 甲狀腺結節的手術治療[17]

甲狀腺結節的手術適應證有：①甲狀腺惡性腫瘤；②良性甲狀腺結節壓迫氣管、食管、喉返神經者；③胸骨后甲狀腺腫大；④內科、核醫學科治療無效或有禁忌的甲狀腺功能亢進者。

甲狀腺良性結節的手術范圍：①兩側腺葉多發良性結節，可行甲狀腺全切或近全切除術[18]；②單發甲狀腺良性結節可行腺葉切除；③繼發性甲狀腺功能亢進者，亦以甲狀腺全切或近全切除術[19-20]為主。

分化型甲狀腺癌的手術范圍：①對于低危的甲狀腺微小乳頭狀癌，可選用患側腺葉加峽部切除術[21]。對于腫瘤直徑≥2 cm、甲狀腺腺外侵犯、頸側區或對側淋巴結轉移、對側甲狀腺存在結節者應行甲狀腺全切除術。同時至少行同側中央區淋巴結清掃，頸側區淋巴結可行治療性清掃。甲狀腺髓樣癌需行甲狀腺全切加雙側中央區清掃，對于中央區淋巴結較多患者甚至可考慮行預防性頸側區清掃。

5 甲狀腺內鏡技術發展

由于美容微創的需求，Miccoli等首創內鏡輔助甲狀腺切除術實現甲狀腺手術微創化。同時發現腔鏡的放大作用也有利于喉返神經及甲狀旁腺的保護，我院將內鏡輔助技術用于頸側區淋巴結清掃明顯減少切口長度[22]。而完全腔鏡技術運用于甲狀腺癌，通過胸乳或腋下途徑成功完成甲狀腺手術，美容效果更佳。經乳暈單孔腔鏡、經刻下、經口甲狀腺手術也已成功開展[23-25]。

6 甲狀腺手術新技術應用

甲狀腺手術常見并發癥包括出血、喉返神經損傷及甲狀旁腺功能低下。超聲刀、雙極電凝等新型能量平臺的應用有效減少了出血的發生。術中神經監測（intraoperative nerve monitoring，IONM）在一定程度上保證了疑難甲狀腺手術的安全施行，降低喉返神經損傷的發生[26]。術中甲狀腺內注射納米碳淋巴結示蹤劑，通過“負顯影”分辨甲狀旁腺，黑染識別淋巴結，提高了甲狀旁腺術中識別率并可加于有效保護。

7 甲狀腺癌的同位素治療

I131治療是分化型甲狀腺癌最主要的輔助治療手段，能有效清除殘留的甲狀腺組織及有功能的甲狀腺癌轉移灶。中國2012《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》提出其絕對指證為：①腫瘤直徑≥2 cm；②頸側區淋巴結腫大；③甲狀腺腺外侵犯；④遠處轉移。相對指證為：①患者年齡≥45歲；①腫瘤直徑≥1 cm[21]。

8 其他類型甲狀腺惡性腫瘤的治療

甲狀腺未分化癌在所有甲狀腺癌中占1.7%，但預后極差，1年生存率僅為20%。ⅣA/ⅣB期患者可采用手術、放療等綜合治療手段緩解疾病進展，手術主要達到緩解壓迫等目的，通常無法達到根治，ⅣC期患者通常疾病緩解率極差[27]。甲狀腺淋巴瘤以化療為主，手術通常僅為病理活檢或解除壓迫癥狀。

綜上所述，鑒于國內不同地區醫院對甲狀腺疾病的認識和診療水平摻差不齊，術前超聲檢查、穿刺細胞診斷和術中冰凍病理診斷水平仍有待提高，應加強對甲狀腺疾病的診療規范和專業培訓。

[1] 方凌云, 嚴天慰. 甲狀腺結節的超聲評估及其臨床意義[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2011, 18(8): 806-808.

[2] 于曉會, 單忠艷. 甲狀腺結節的病因與流行病學趨勢[J].中國普外基礎與臨床雜志, 2011, 18(8): 800-802.

[3] Azizi G, Maichoff CD. Autoimmune thyroid disease. A risk factor for thyroid cancer[J]. Endocr Pract, 2011, 17(2): 201-209.

[4] Szabolce I, Podoba J, Feldkamp J, et al. Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine de fi ciency, long-term iodine prophylaxis and abundant iodine intake[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1997, 47(1): 87-92.

[5] Davies L, Weich HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States 1973-2002[J]. JAMA, 2006, 295(18):2164-2167.

[6] Rasmussen LB, Schomburg L, K?hrle J, et al. Selenium status thyroid volume and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency[J]. Eur J Endocrinol, 2011, 164(4):585-590.

[7] Bel fi ore A, Giuffrids D, La Rosa GL, et al. High frequency of cancer in cold thyroid nodules occurring at yound age [J].Acta Endocrinol (Copenh), 1989, 121(2): 197-202.

[8] Xing M, Alzahrani AS, Carson KA, et al. Association between BRAF V600E mutation and mortality in patients with papillary thyroid cancer[J]. JAMA, 2013, 309(14): 1493-1501.

[9] Lee S, Hong SW, Moon WC, et al. High prevalence of c-RET expression in papillary thyroid carcinomas from Korean population[J]. Thyroid, 2005, 15(3): 259-266.

[10] Kodama Y, Asai N, Kawai K, et al. The RET Proto-oncogene:a molecular therapeutic target in thyroid cancer[J]. Cancer Sci, 2005, 96(3): 143-148.

[11] Zhou J, Yu L, Gao X, et al. Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(36): 4781-4788.

[12] Tetzlaff MT, Liu A, Xu X, et al. Differential expression of miRNAs in papillary thyroid carcinoma compared to multinodular goiter using formalin fixed paraffin embedded tissues[J]. Endocr Pathol, 2007, 18(3): 163-173.

[13] Mazeh H, Mizrahi I, Halle D, et al. Development of a microRNA-based molecular assay for the detection of papillary thyroid carcinoma in aspiration biopsy samples[J].Thyroid, 2011, 21(2): 111-118.

[14] Frates MC, Denson CB, Doubilet, et al. Likelihood of thyroid cancer based on sonographic assessment of nodule size and composition[C]//Radiological Society of North America Scientific Assembly and Annual Meeting Program. Oak Brook, Ill: Radiological Society of North America, 2004; 395.

[15] Moriss LF, Ragavendra N, Yeh MW. Evidence-based assessment of the role of ultrasonography in the management of benign thyroid nodule[J]. World J Surg, 2008, 32(7): 1253-1263.

[16] 朱精強. 甲狀腺結節的非手術治療[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2011, 18(8): 794-795.

[17] 孫團起, 吳毅. 甲狀腺結節手術適應證和術式選擇[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2011, 18(8): 803-805.

[18] Bennedback FN，Hegedus L. Management of the solitary thyroid nodule：results of a North America survey[J]. J Clin Endocrionol Metab, 2000, 85(7): 2493-2498.

[19] Rios A， Rodriguez JM, Balsalobre MD, et al. Results of surgery for toxic multinodular goiter[J]. Surg Today, 2005,35(11): 901-906.

[20] Alimoglu O, Akdag M, Sahin M, et al. Comparision of surgical technique for treatment benign toxic multinodular goiter[J]. World J Surg, 2005, 29(7): 921-924.

[21] 中華醫學會內分泌學分會, 中華醫學會外科學分會, 中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會, 等. 甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南[J]. 中國腫瘤臨床雜志, 2012, 39(17):1248-1272．

[22] Wu B, Ding Z, Fan Y, et al. Video-assisted selective lateral neck dissection for papillary thyroid carcinoma[J].Langenbecks Arch Surg, 2013, 398(3): 395-401.

[23] Youben F, Bo W, Chunlin Z, et al. Trans-areola single-site endoscopic thyroidectomy: pilot study of 35 cases[J]. Surg Endosc, 2012, 26(4): 939-947.

[24] Ding Z, Deng X, Fan Y, et al. Single-port endoscopic thyroidectomy via a submental approach: report of an initial experience[J]. Head Neck, 2014, 36(7): E60-64.

[25] Nakajo A, Arima H, Hirata M, et al. Trans-Oral Video-Assisted Neck Surgery (TOVANS). A new transoral technique of endoscopic thyroidectomy with gasless premandible approach[J]. Surg Endosc, 2013, 27(4): 1105-1110.

[26] Chiang FY, Lu IC, Kuo WR, et al. The mechanism of recurrent laryngeal nerve injury during thyroid surgery--the application of intraoperative neuromonitoring[J]. Surgery,2008, 143(6): 743-749.

[27] 郭順利, 謝婧, 康杰. 美國甲狀腺學會2012年《未分化型腺癌處理指南》簡介[J]. 中華內分泌外科雜志, 2013,7(2): 165-167.