貝前列素鈉聯合阿托伐他汀對老年2型糖尿病早期腎病患者尿蛋白的影響

鄧滿香 林伯庚

貝前列素鈉聯合阿托伐他汀對老年2型糖尿病早期腎病患者尿蛋白的影響

鄧滿香 林伯庚

目的 觀察貝前列素鈉聯合阿托伐他汀對老年2型糖尿病早期腎病患者尿微量白蛋白的影響。方法 選取66例老年2型糖尿病患者，均為早期糖尿病腎病患者。隨機均分為貝前列素鈉組、阿托伐他汀組和貝前列素鈉及阿托伐他汀聯合組（n=22），觀察患者治療前后24h尿微量白蛋白及尿微量白蛋白/肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）的變化。結果 3組治療后24h尿微量白蛋白及UACR均顯著降低(P＜0.05)，聯合組24h尿微量白蛋白及UACR均低于其它2組(P＜0.05)。結論 聯合治療老年2型糖尿病早期腎病能顯著降低患者24h尿微量白蛋白及UACR水平。

老年糖尿病早期腎病；尿微量白蛋白

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)為糖尿病微血管并發癥之一，是造成腎衰竭最常見的原因之一。早期起病隱匿，進展緩慢，易被忽視，為微量白蛋白尿期，一旦進人大量蛋白尿期，腎功能損害的速度加快，而且不可逆轉。因此，盡早預測和發現DN，及時干預、合理治療，可防止和延緩DN的發生、發展。貝前列素鈉作為一種血管活性藥物，具有很強的擴血管作用，能夠抑制血小板聚集，改善微循環灌注，保護腎功能。阿托伐他汀的降脂作用早已得到臨床認可，其為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白受體數目而增加低密度脂蛋白的攝取和分解代謝，而其腎臟保護作用研究還較少。本實驗旨在通過觀察貝前列素鈉聯合阿托伐他汀對老年早期DN患者24h尿微量白蛋白及UACR的影響，進一步探討其在老年早期DN治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月～2015年2月在廈門大學附屬中山醫院老年科住院及門診糖尿病腎病患者66例，其中男30例，女36例，平均年齡（67.0±5.7）歲，糖尿病病程5～20年。入選標準：均符合中華醫學會糖尿病學分會制定的標準［1］，近3個月血糖控制平穩，所選取的患者均滿足糖尿病腎病的診斷標準，24h尿微量白蛋白的排泄率＞30mg／24h，腎功能正常，糖尿病病史5年以上。排除標準：合并有感染、發熱、創傷、疼痛等應激情況；嚴重肝腎功能損害,泌尿系結石；已知的原發性腎病或其他繼發性腎病；對藥物貝前列素鈉、阿托伐他汀或其成分過敏；不能遵從醫囑配合飲食、運動和藥物治療。患者仔細看過此次研究的知情同意書并表示同意，且簽署了知情同意書。患者被隨機均分為貝前列素鈉組、阿托伐他汀組和貝前列素鈉及阿托伐他汀聯合組，每組22例，且3組患者的年齡、性別、病程、分期等基本資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 限制攝人飲食的蛋白量為0.8g/（kg·d），3組患者均采取控制飲食、運動及皮下注射胰島素等方法將血糖控制在正常水平，使空腹血糖＜7mmol/L。貝前列素鈉組給予貝前列素鈉（商品名為凱那，北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20083588，20μg/片）20ug，每天3次，阿托伐他汀組給予阿托伐他汀（商品名為立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070061，20mg/片）20mg，每天睡前1次，聯合組給予貝前列素鈉聯合阿托伐他汀，治療6個月。在治療前和治療6個月后分別留取空腹血測定血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、留取晨尿測定微量白蛋白／肌酐比值（UACR）、留取24h尿液檢測尿微量白蛋白定量，比較其治療前后的變化。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS15.0進行統計學分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

在治療前3組24h尿微量白蛋白、UACR、TG、TC比較差異無統計學意義。治療后，3組UACR及24h尿微量白蛋白均顯著降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)；聯合組UACR及24 h尿微量白蛋白均低于其它2組的變化(P＜0.05)；治療后阿托伐他汀組及聯合組TG和TC顯著降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)，貝前列素鈉組TG和TC稍有下降，但差異無統計學意義。見表1。

表1 3組患者治療前后的臨床資料(x±s)

3 討論

糖尿病腎病主要臨床表現為持續性蛋白尿，病理表現為腎小球系膜區增寬和腎小球毛細血管基底膜增厚。由于白蛋白分子量最小，容易穿過受損的足突聯合和基底膜，出現尿微量白蛋白（UMA）[2]。因此，本文以24h-UMA及UACR作為指標研究糖尿病腎病的相關治療。DN的發病機制復雜，可能與糖與脂質代謝紊亂、炎癥機制、血流動力學變化包括高濾過和高灌注及氧化應激等因素有關。主要治療為低蛋白飲食，嚴格控制血糖及血壓，糾正血脂紊亂以及其它藥物治療如抗氧化劑、微循環保護劑、抗血小板聚集等。阿托伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競爭性抑制劑，降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，可減少腎臟系膜區和小管間質中脂蛋白的沉積，同時降低腎小球毛細血管袢內壓，改善腎臟局部異常的血液流變學指標而保護腎臟功能[3]。高脂血癥影響了前列腺素的代謝，改變血管的阻力，使腎小球呈高濾過狀態，尿蛋白排出增加［4］。阿托伐他汀具有抑制DN患者血漿hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子的作用，從而降低蛋白尿，改善腎功能，延緩腎小球硬化的發展[5]。

貝前列素鈉片是口服的類前列環素片劑，前列環素（PGI2）的衍生物，可以通過與血小板和血管平滑肌的前列環素受體結合,提高細胞內cAMP濃度,抑制Ca2＋內流及TXA2 的生成,也具有強力抗血小板凝集作用和血管擴張作用，減輕腎內微循環障礙，從而減少蛋白尿和保護腎功能［6］。貝前列素鈉還可直接作用于痙攣的腎小球動脈，增加腎血流量，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統活性，調節腎小球入球及出球小動脈，減低了腎小球毛細血管壓力，也降低了腎血管阻力，使DN時腎小球的高灌注、高濾過狀態得到糾正，從而降低尿蛋白。貝前列素鈉通過改變腎小球的血流動力學從而減少蛋白質的析出，具有降低蛋白尿以及保護腎臟的功能[7]。前列地爾有抑制免疫反應的作用，不僅能通過上調單核細胞誘導血清白介素6及白介素6mRNA的表達顯著升高，也能抑制白細胞在植物凝素刺激后的腫瘤壞死因子的釋放，減少應激反應誘發的多種炎性遞質釋放，減輕全身炎性反應綜合征，減輕腎臟的炎性反應，從而起到改善和保護腎臟。

本研究中的貝前列素鈉聯合阿托伐他汀治療，較貝前列素鈉或阿托伐他汀單獨治療組的24h-UMA及UACR明顯降低，提示可能存在聯合作用，具體聯合機制可能為血流動力學變化以及炎癥機制。但是否為這兩個機制，尚需進一步落實到血流動力學指標及炎癥指標的研究。因此，貝前列腺素鈉和阿托伐他汀聯合運用的治療方案能發揮協同作用，可明顯改善糖尿病相關的腎損害，具有很好的腎臟保護作用，可以延緩糖尿病腎病的進展，提高患者的生活質量，值得臨床應用和推廣。

［1］ 中華醫學會糖尿病學分會．中國2型糖尿病防治指南（2010版）［M］．北京：北京大學醫學出版社，2011：37-38.

［2］ Zakkerkish M，Shahbazian HB，Shahbazian H，et al．Albuminuria and its correlates in type 2 diabetic patients ［J］．Iran J Kidney Dis，2013，7（4）：268－276．

［3］ 劉桂美，劉麗秋，季文萱，等.阿托伐他汀治療糖尿病腎臟病40例臨床分析[J].臨床腎臟病雜志，2010，10（5）：217-219.

［4］ 劉華，齊磊，白潔.糖、脂代謝及氧化應激與糖尿病腎病在相關性[J]. 2011，31（1）:78-80．

［5］ 宋薇，趙玲，溫建炫，等.阿托伐他汀對早期糖尿病腎病炎癥狀態及尿微量白蛋白的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（13）：3056-3058.

［6］ Yoon HS，Choi WJ，Sung IH，et al．Effects of Beraprost sodium on subjective symptoms in diabetic patients with peripheral arterial disease[J].Clin Orthop Surg，2013，5（2）：145－151．

［7］ 徐雪英，李亞，賀曉蕾，等．貝前列素鈉在慢性腎衰竭患者的療效觀察[J].臨床薈萃,2012，18：1622-1623.

Objective To observe the effect of beraprost sodium and atorvastatin on albuminuria of elderly patients with diabetic nephropathy(DN). Methods A total of 66 elderly patients with DN were randomly divided into beraprost group、atorvastatin group and combinate group, each group is 22 patients, observe the changes of 24h urinary microalbumin and urine albumin-to-creatinine ratio before and after treatment. Results After treatment, the 24h urinary microalbumin and urine albumin-to-creatinine ratio（UACR） level of three groups were significantly decreased than that before treatment(P＜0.05), the combinate group decreased more than the other two groups(P＜0.05). Conclusion The combination can significantly decreased the level of 24h urinary microalbumin and urine albumin-to-creatinine ratio in elderly patients with DN.

Diabetic nephropathy; Urinary microalbumin

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.34.078

福建 361004 廈門大學附屬中山醫院老年科 （鄧滿香 林伯庚）