房健民：追求抗癌藥物的“精確制導”

龐貝+楊進平

到目前為止，徹底治愈癌癥，仍然是醫學界的一個夢想。雖然前路遙遠，但是仍有人孜孜不倦地朝著這個夢想進發，房健民博士就是其中一個。

如果說傳統治療方式是模糊打擊的話，那么ADC藥物就是“精確制導”。

ADC藥物是抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugates）的簡稱，利用單克隆抗體的特異性和小分子毒素對腫瘤細胞的高效殺傷能力，可以靶向殺傷腫瘤，治療效果好、副作用小。

可以說，ADC藥物代表著生物藥物研發的最前沿，技術復雜，難度極大。在ADC藥物創新創業領域，房健民博士可說是堅持攻堅，卓然出眾。

房健民用實實在在的創新和創業詮釋著一名醫藥研究者最深沉的內心獨白：“作為生命醫學的一位研究者，我感到有責任研發廣大中國人民承擔得起的新藥，尤其是最先進的藥物，盡管有很多困難，我都將把新藥研發作為自己的畢生追求。”

ADC治療 抗癌藥物新方向

全國腫瘤登記中心發布的《2012中國腫瘤登記年報》顯示，我國每年新發腫瘤病例約為312萬例，每分鐘有6人被診斷為癌癥，人們一生中患癌概率為22%。其中，肺癌、胃癌、肝癌成為每年死亡人數最多的癌癥，而乳腺癌、宮頸癌使女性健康受到威脅。

治療癌癥的傳統方法有三種：手術治療，即切除腫瘤及其周圍有可能被癌細胞侵占的組織；放射治療，即以放射線照射患病部位；化學治療，即口服或注射抗癌小分子化合物藥物來殺死癌細胞。但這些方法都有局限，手術可能無法徹底清除癌細胞，放射治療和化學治療則會誤傷正常細胞。

其實除傳統的手術切除、化學治療、放射治療三種常用手段外，目前最先進的是采用靶向藥物進行治療，而靶向治療的研究熱點之一是ADC藥物。

ADC藥物由單克隆抗體與小分子藥物（細胞毒素）偶聯而成，其作用機理是通過單克隆抗體的靶向作用特異性地識別腫瘤細胞表面抗原，然后利用細胞的內吞作用使小分子藥物進入腫瘤細胞內產生藥力，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。

就ADC藥物而言，由于殺傷力強大的小分子藥物進入腫瘤細胞內才釋放，因而不僅顯著提高了藥物的安全性，大幅度地降低了副作用，而且極大地增強了有效性，療效遠高于同靶標的普通單克隆抗體。

或許是高處不勝寒，目前，全球僅有美國公司生產的兩種ADC藥物在臨床使用，分別是美國西雅圖遺傳公司生產的用于治療淋巴瘤的“艾迪賽特注射液”（Adcetris Brentuximab Vedotin）和美國基因泰克公司生產的用于治療HER2高表達轉移性乳腺癌的“T-DM1”（Ado-Trastuzuma Emtansine）。

當前，全球生物制藥公司正在這個領域展開激烈角逐，競爭愈演愈烈，光美國就有三十幾個ADC藥物正在進行臨床試驗。我國科學家也在這個領域迎頭趕上，夜以繼日，分秒必爭，房健民博士就是其中的領跑者。

房健民攻堅 碩果與新苗共育

房健民，1962年生于浙江，博士，教授，博士生導師。加拿大Dalhousie大學理學院生物系博士，美國哈佛大學醫學院博士后。長期從事生物藥物研發和重大疾病的機理研究，尤其是腫瘤的發生發展的機理研究。研究成果發表于《自然-生物技術》、《美國科學院學報》、《腫瘤研究》等著名學術刊物，有20多項發明專利，多個發明獲得美國、歐洲、日本等國家的專利授權，并曾獲中國國家科技進步獎二等獎，加拿大Killam 學者獎，加拿大NSERC博士后獎等。

完成博士后工作后，從2000年到2009年，房健民博士一直在美國從事生物藥物研發。

2009年，應同濟大學校長裴鋼院士邀請，房健民從美國硅谷全職回國，任同濟大學生命科學和技術學院分子醫學實驗室負責人、教授、博士生導師，隨后籌建了同濟大學蘇州研究院和同濟大學高等研究院煙臺生命科學研究院，并任研究院常務副院長。

2010年，他被中組部聘為海外引進高層次創新人才“千人計劃”國家特聘專家。他還是上海市“浦江學者”和山東省“泰山學者”。

“重大新藥創制”科技重大專項是國務院直接領導的國家16個重大科技專項之一，總體專家組由我國頂級的藥物權威專家組成。2012年，房健民教授被衛生部和科技部聘為“重大新藥創制”科技重大專項總體專家組成員。

從事生物新藥研發多年，房健民教授在這一領域可以說是碩果與幼苗共育，創新與創業并舉。

新藥創新難度極大，研發周期漫長，投資巨大，一般每個新藥需要十年以上的時間，而且失敗機率極大。目前，創新藥物大多由國際跨國公司研制，價格很高，以單克隆抗體藥物，每個療程的藥費大多需要十萬美元以上，因此我國廣大病人沒有享受到現代科技帶來的成果。

新藥研發從分子篩選、體外實驗、動物實驗、質量標準建立、規模化生產、到臨床試驗，每一步都有許多困難需要克服，每一步都有意想不到的障礙——“每天面對的是太多的失敗和挑戰。”然而這一切并未改變房健民攻堅克難的初衷。因為“我們研發的新藥對人類健康具有重大意義，ADC腫瘤藥物將可以延長多種腫瘤病人的生命，‘泰愛藥物為自身免疫病疾病患者減少痛苦，‘康柏西普新藥已經為上萬失明患者帶來光明。”

讓我們回顧一下這名生物醫藥研究者的創新之路：

房健民是我國眼科國家一類新藥“康柏西普”（商品名：郎沐）新藥分子的發明人和分子設計人。

“康柏西普”是一個抗血管新生藥物。房健民早年在血管新生治療理論之父、哈佛大學醫學院福克曼教授的實驗室完成博士后研究，自此以后血管新生一直是他的主要研究方向。根據對血管新生調控的深刻理解，他設計了一系列抗體融合蛋白，并進行了實驗室篩選、優化、細胞表達和動物試驗等工作，取得了一個理想的藥物分子。

為了盡快實現產業化，房健民博士將該藥物分子轉讓給了成都康弘藥業，由成都康弘藥業主導開發，在國內外科研人員和臨床專家的共同努力下，完成了治療導致老年失明的老年黃斑變性的第I期到第III期臨床研究，并于2013年11月由國家藥監局（CFDA）批準上市，2014年上半年開始在醫院全面推廣，成為我國第一個具有全球知識產權的抗體類眼科一類新藥，在國內和國際眼科領域都產生了巨大影響。

該新藥對老年性黃斑變性導致的失明具有非常好的療效，不僅打破了國外制藥公司壟斷中國眼科藥物市場的局面，而且療效比著名跨國公司在中國的產品更好，價格顯著降低，為我國廣大因黃斑變性、糖尿病等導致的失明患者帶來了光明。

目前，該藥還在進一步開展臨床試驗，擴大眼科疾病的應用范圍，將為更多的病人帶來治療的希望，例如可以治療糖尿病視網膜病變導致的失明等。同時，該藥對腫瘤也有非常好的療效，正在開展臨床試驗。

自美回國后，房健民教授與榮昌制藥公司共同創立了煙臺榮昌生物工程有限公司，任總經理和首席科學家。目前，榮昌生物有7個新藥品種處于研發之中，每個品種都是具有專利保護的國家一類新藥，其中5個新藥品種獲得國家“重大新藥創制”重大專項支持，成為我國生物新藥研發的一支重要力量。特別值得一提的是第一個新藥“泰愛”，它是治療紅斑狼瘡及類風濕關節炎的抗體類新藥。該項目獲得國家“重大新藥創制”重大專項“十一五”和“十二五”課題重點支持，于2012年完成臨床I期試驗，2013年獲得國家藥監局II、III期臨床試驗批件，2014年完成第一階段臨床II期試驗 （IIa）。目前，該項目正在進行第二階段臨床II期（IIb）試驗，有望在2～3年時間內獲得新藥證書。

房健民不僅是這些藥物分子的發明人，更是藥物創新體系的推動者。在他的領導下，榮昌生物建立了“抗體-小分子藥物偶聯（ADC）藥物創制共性技術平臺”，不斷突破ADC藥物技術難題，目前已初步形成了四大關鍵技術，包括：大規模抗體—藥物偶聯工藝；ADC藥物小分子和連接頭大規模制備工藝；抗體—藥物偶聯物表征分析和質量控制技術；構建適合ADC藥物評估的動物模型。

目前，房健民團隊正在集中研發4個具有自主知識產權的ADC新藥，它們都是針對各種惡性腫瘤的創新藥物，其中3個ADC新藥項目得到國家“重大新藥創制”科技重大專項的支持。

特別值得一提的是用于治療HER2過度表達的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等多種癌癥的生物Ⅰ類新藥“注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑”（RC48-ADC），它在動物實驗中顯示出非常好的抗腫瘤效果，優于國內外臨床上正在使用的所有抗乳腺癌藥物，是新一代靶向高效抗腫瘤藥物。

房健民說：“困難的解決之道是要有頂級的人才團隊和豐富的經驗，不僅需要豐富的知識和多學科合作，更需要有信心和毅力，不斷探索，直到成功。”為了更高效地克服新藥研發中遇到的難題，房健民教授團隊通過與軍事醫學科學院、中國科學院、同濟大學等的深度合作，成功完成了RC48臨床前研究，其核心技術于2013年申報國家發明專利，Ⅰ期臨床試驗申請2014年8月26日獲得受理，成為我國第一個申報臨床的具有自主知識產權的ADC藥物項目（國家一類新藥），在業界產生了較大影響。

2015年1月，科技部網站以《國家科技重大專項ADC新藥取得重大突破》為題，報道了該項目的成果。預計該項目將于2016年底前完成Ⅰ期臨床試驗。

在“RC48-ADC”研發的基礎上，房健民教授領銜的其他幾個ADC新藥項目也正在積極準備申報臨床研究。

平臺的建立，為后續開發一系列ADC新藥提供了保障，不僅有效銜接了ADC新藥的產業化需求，還可以為行業內相關企業提供技術服務，在產生重大經濟效益的同時，提高了我國生物制藥企業的整體水平和競爭力。

ADC立業 創新與創業并舉

與傳統的科技工作者不同，房健民不僅擅長研究創新，更勇于以創新立業。自美回國后，他深切感懷于醫藥產業現狀受制于人，致力于打造國內一流的生物醫藥研發企業。

在我國做新藥創新需要有毅力，有恒心，有資金，也需要得到全社會的理解以及政府的支持。房健民教授致力于通過產學研結合加快生物新藥的研發，實現研究成果從實驗室到臨床的轉化，打通了新藥研發技術轉化的瓶頸和壁壘，走出了一條符合國情的新藥研發道路。

在上海同濟大學的分子醫學實驗室，房健民教授指導十幾名博士生和碩士生，以及多名博士后，研究領域主要是腫瘤血管新生、腫瘤微環境、免疫治療及腫瘤生物標志物等，先后承擔國家自然科學基金、國家973、863和重大專項基金支持。

以公司的醫藥創新項目為平臺，房健民教授組建了一個由多個海外高層次人才組成的研發團隊。煙臺團隊目前有國家“千人計劃”2人、“泰山學者”2人。5位領軍人物都有20多年在美國或歐洲從事生物藥物研發的經驗。海歸團隊與國內醫藥專家密切配合，成為一支高效率的生物藥物研發團隊。

同時，在他的努力下，在山東煙臺開發區成立了同濟大學-煙臺開發區-榮昌制藥“生物新藥創制聯合平臺和產業化基地”，重點開發具有高技術含量的抗體類生物新藥。該基地占地面積400畝，包括了煙臺榮昌生物公司、煙臺邁百瑞國際生物醫藥公司、榮昌制藥、同濟大學高等研究院煙臺生命科學研究院等單位。此外，該基地還與位于煙臺的濱州醫學院合作，開辦具有實踐經驗的“真核細胞規模化培養”專業班，為生物制藥行業培養緊缺的人才。

通過幾年的建設，目前該平臺已經成為科技部新藥創制孵化基地，具有國內一流的抗體藥物真核細胞CHO大規模表達平臺和大規模ADC藥物偶聯設施等，在抗體藥物的生產方面，質量上達到國際水平，在規模上具有了產業化能力。

2013年，房健民領銜創建了煙臺邁百瑞國際生物醫藥有限公司（MabPlex International）。 該公司注冊資金1.5億，第一期工程投資3億多元，專門承擔高端生物藥物GMP生產和研發的外包業務，尤其是ADC藥物和抗體藥物的GMP生產。生產過程嚴格按照歐美和中國GMP標準。該公司的建立提升了我國生物藥物生產和質量管理能力，可以幫助生物研發創新企業生產達到國際標準的生物藥物，是生物藥物研發的一個重要組成部分。

在“十二五”期間，作為“重大新藥創制”科技重大專項總體專家組成員，房教授參與了重大專項立題、評審和檢查工作。就生物藥物尤其是抗體藥物的發展向國家衛計委、科技部建言獻策，為國家科技項目的實施貢獻力量。

攻克癌癥頑疾，實現眾生健康，醫學界一直在為之奮斗。從之前的不得要領，到如今的方向漸明，可以說，人類在這一夢想的實現過程中，已經看到了希望的曙光。房健民博士和他的同仁，正在這曙光的召喚下，不舍晝夜地奔忙著。